郑 虹， 赵明一， 杨明华

根据细胞死亡的分子机制特点，细胞死亡命名委员会(Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD)于2018年将细胞死亡分为凋亡、坏死、程序性坏死、焦亡和铁死亡等[1]。近来，在各种细胞死亡方式中，焦亡受到越来越多的关注。NCCD将其划分为程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的一种：经炎症性Caspase激活启动，由Gasdermin蛋白家族形成质膜孔介导产生。焦亡的研究始于20世纪90年代。1992年，Zychlinsky等[2]首先发现了细胞焦亡现象，他们观察到福氏志贺菌感染的巨噬细胞中有一种溶解形式的细胞死亡。由于这种细胞死亡与凋亡非常相似，因此在当时被误认为是“细胞凋亡”。1997年，Hilbi等[3]发现福氏志贺菌可以激活宿主细胞中的Caspase-1。1999年，Hersh等[4]进一步发现，敲除Caspase-1后，可以阻断该种细胞死亡。2001年，Cookson和Brennan[5]发现这种细胞死亡明显区别于凋亡，并将其正式命名为焦亡(pyroptosis)。在那之后，关于焦亡的研究逐渐增加。2015年，第一个焦亡相关蛋白——Gasdermin-D(GSDMD)被发现。研究[6～8]显示，GSDMD蛋白被Caspase-1/4/5/11裂解，释放N端片段，转移至胞膜形成孔道，从而引起细胞焦亡。随着研究的深入，其他的Gasdermin家族成员，如GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5/GSDME和DFNB59等逐渐被发现[8,9]。Wang等[7]证实，GSDME在Caspase-3的作用下裂解释放N端片段也能诱导细胞焦亡，其机制与GSDMD诱导焦亡是类似的。此外，2018年有研究表明，在耶尔森氏菌感染的过程中，Caspase-8可诱导GSDMD裂解，从而导致细胞焦亡[10,11]。Kambara等[12]报道中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)能裂解GSDMD，诱导中性粒细胞焦亡。2020年，Liu等[13]发现在嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞治疗过程中，肿瘤细胞的焦亡会触发细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)。细胞焦亡研究的时间表见图1，细胞焦亡的分子机制见图2。焦亡与多种人类疾病密切相关，其中包括血液肿瘤。……