白珂铭， 刘 希， 彭 涛， 杨贺成， 王梦涵， 石 珂， 卢 宏

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种主要累及视神经及脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其发病主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)介导的自身免疫应答反应有关[1]。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以出现抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累为主要临床特征的弥漫性结缔组织病[2]。近年来，NMOSD与自身免疫性疾病的关系越来越受到关注，然而目前关于NMOSD合并SLE的研究相对较少，国内外多为个案报道。本研究通过回顾性分析NMOSD合并SLE的患者临床特征，旨在为临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月-2020年6月在郑州大学第一附属医院住院确诊的NMOSD患者病历资料，筛查出合并SLE的患者。纳入标准：(1)符合2015年国际NMO诊断小组(IPND)制订的NMOSD诊断标准[1];(2)符合2010年中国风湿病学分会制订的SLE诊断标准[2];(3)影像学检查需在起病的60 d内,且在大剂量激素冲击之前获得。排除标准：(1)系统性红斑狼疮相关性脊髓炎、视神经炎、脑病等;(2)其他导致视力障碍的眼科疾病(青光眼、视网膜病变等)。

1.2 方法 回顾性分析NMOSD合并SLE患者的临床特点、实验室及影像学检查、治疗方案等，并通过电话随访、病例回顾等方法观察复发及预后。

2 结 果

2.1 一般资料 在722例NMOSD中筛出合并SLE的患者13例，在NMOSD患者中，SLE的患病率约1.80%。13例患者均为女性，起病年龄(19～63)岁，平均(43.00±13.78)岁。

2.2 临床特征 首发症状表现为视力下降1例，失明无光感4例，肢体麻木4例，肢体无力3例，肢体疼痛2例，背部烧灼感1例，顽固性恶心并呕吐2例，呃逆并呕吐1例，眩晕1例。核心临床症状表现为急性脊髓炎10例、视神经炎7例(其中3例单侧或4例双侧)、极后区综合征3例。首次入院疾病高峰期时EDSS评分(2.5～9)分，平均(5.27±2.02)分。NMOSD与SLE确诊的间隔时间(-192～65)m。其中SLE在NMOSD发病之前确诊3例，与NMOSD同次住院确诊5例，在NMOSD发病之后确诊5例。

2.3 实验室检查

2.3.1 血清免疫学检验 在急性期行血清抗AQP-4抗体检测12例，阳性检出12例(12/12)。行抗核抗体谱(ANAs)检验12例，阳性检出11例(11/12)，其中抗核抗体阳性11例，抗双链DNA抗体6例，抗Ro52抗体8例，抗SSA抗体7例，抗SSB抗体6例，抗nRNP/Sm抗体 3例，抗核小体抗体3例，抗组蛋白抗体4例，抗核糖体抗体2例。1例抗心磷脂抗体IgG定量16 U/ml (检验值0～10 U/ml)及抗β2糖蛋白1IgG抗体定量32.8 U/ml(检验值0～8 U/ml)。

2.3.2 脑脊液检验 9例在采用大剂量激素冲击或丙种球蛋白等免疫治疗之前行腰椎穿刺采集脑脊液。脑脊液均无色透明，颅内压(60～190 mmH2O)，CSF蛋白升高(检验值150～450 mg/L )3例，白细胞数升高(检验值0～5 106/L)2例，CSF免疫球蛋白升高(检验值4.8～58.6 mg/L)5例，24 h合鞘内合成率升高(检验值-3.3～6)5例，IgG生成指数升高(检验值0.3～0.7)3例，CSF寡克隆带阳性1例。行脑脊液抗AQP-4抗体检测5例，阳性检出4例(4/5)。

2.4 影像学特征

2.4.1 脊髓MRI (1)病灶部位：累及颈髓1例，颈胸髓2例，胸髓3例，延髓并颈髓2例，延髓并颈胸髓2例;(2)病灶特点：以纵向广泛性横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)(MRI定义脊髓连续性病变延伸≥3个椎体的脊髓炎[1])表现6例(4～18个椎体节段)，以短节段横贯性脊髓炎(short transverse myelitis，STM)(MRI定义脊髓连续性病变延伸<3个椎体的脊髓炎[3])表现2例(1～1.5个椎体节段)，以多节段脊髓炎表现2例(8～10个椎体节段)。

2.4.2 视神经及头部MRI 行头部MRI平扫8例，头部或视神经MRI增强4例，其中桥脑受累1例，视神经异常强化2例。

2.5 治疗及随访 13例患者均在急性期给予大剂量糖皮质激素冲击，3例联合丙种球蛋白治疗，7例在病程中加用免疫抑制剂，其中2例联合环磷酰胺，1例联合硫唑嘌呤，4例联合吗替麦考酚酯。4例加用羟氯喹抗风湿疾病。首次住院出院时EDSS评分(1～8.5)分，平均(3.96±2.33)分。在随访中，1例失访，余随访时间(4～65)月，平均(27.75±19.99)月。8例患者出现复发，复发3次2例，2次1例，1次5例。年复发率(ARR)平均值为(0.43±0.41)。随访中1例出现继发性癫痫，给予奥卡西平抗癫痫药等对症。最后一次随访EDSS评分(2～8.5)分，平均(3.58±1.86)分(见表1)。

表1 13例合并SLE的NMOSD患者的临床特点

3 讨 论

NMOSD在任何年龄段均可发病，以中青年多见，平均发病年龄(32.6～45.7)岁，女性占多数(66%～88%)[4]。SLE是仅次于干燥综合征，最常报道的与NMOSD相关的系统性自身免疫性疾病，但国内外均以个案或文献回顾形式报道，且暂无在NMOSD患者中，SLE患病率的相关研究[5]。本研究发现，在722例NMOSD中合并SLE的患者13例，其患病率约1.80%，均为女性，平均年龄(43.00±13.78)岁，SLE多在NMOSD起病之后或同时确诊。大约78%自身免疫性疾病的患者为女性，性别偏倚的可能机制有性激素、X染色体基因剂量、微生物群和其他社会环境因素等[6]。关于X染色体基因剂量假说，有研究发现染色体核型47，XXX患者，SLE和SS的患病率分别比46，XX患者高约2.5倍和2.9倍，比46，XY男性高约25倍和41倍[7]。

SLE常多系统受累，当累及脊髓或眼睛时可出现类似NMOSD的临床特征。因此，在检测抗AQP4抗体之前，易被误诊为神经精神狼疮。本研究1例因SLE先于NMOSD发病至风湿免疫科就诊，误诊为SLE相关脊髓炎，因此 SLE确诊后出现神经系统的受累时应该想到NMOSD可能。另有1例因顽固性呃逆、呕吐至消化科误诊为肠系膜上动脉综合征，既往报道以消化道症状首发的NMOSD或自身免疫性疾病亦会被忽略或延误诊断[8,9]。

抗AQP-4抗体是NMOSD的特异性抗体，本组12例患者检测血清抗AQP-4抗体，结果均呈阳性。多项研究显示仅在有NMOSD核心临床特征的SLE患者的血清中才可检测到抗AQP-4抗体[10,11]。表明抗AQP-4抗体可作为鉴别NMOSD和神经精神狼疮的特异性抗体。但有研究者发现抗AQP-4抗体可在无神经系统症状的SLE患者中持续11 y，而不伴有临床或影像学特征[12]。因此，未来在阐明二者的关系上可能需要病理方面的研究。另外，NMOSD患者可有多种抗核抗体阳性，本组ANA谱的阳性检出(11/12)较既往研究高[13]，可能与合并SLE有关。在抗磷脂抗体阳性的SLE患者血栓形成风险约40%，随访20 y后，发生抗磷脂抗体综合征的比例多达50%～70%[14]。本组1例抗心磷脂抗体IgG及抗B2糖蛋白1IgG抗体定量高，但未出现血栓形成、反复自然流产等抗磷脂抗体综合征，目前仍在随访。

本组患者脊髓受累10例，多累及颈胸髓，其中以LETM表现最多见，与先前报道一致[5,15]。本研究另有STM表现2例，多节段表现2例。近年来发现STM在NMOSD并不少见(14%～26%)[3,16,17]。与LETM相比，伴有STM的NMOSD更可能出现延迟诊断[16]。因此STM表现并不能排除NMOSD诊断。Hu等[17]亦发现STM患者在运动、直肠及膀胱功能障碍较少见，起病时EDSS评分较低，但复发较早。本组1例首发时EDSS评分2.5分，残疾程度较低，且半年内出现复发。对于NMOSD合并SLE的患者急性期的治疗目前仍首选大剂量激素冲击治疗，反应较差或疾病进展者联合丙种球蛋白、环磷酰胺或改用血浆置换，缓解期多采用序贯免疫抑制剂治疗。本组1例对激素冲击不敏感，病情显著进展，联合丙球冲击后加环磷酰胺，随访时EDSS评分8.5分，预后不良。最新几项回顾性研究显示，在NMOSD发作早期启动血浆置换可显著改善临床结局[18,19]。利妥昔单抗在降低复发率等方面优于硫唑嘌呤[20]，并在复发及难治性抗AQP-4抗体阳性的NMOSD合并SLE患者中也是一个可行的选择[21]。

NMOSD具有临床反复发作及残疾累积的特点，第一年约60%的患者复发，在发病5 y内复发率增加到87%，若随访的时间足够长，单相病程可能不存在[22]。Akaishi等[23]揭示NMOSD复发特征包括在密集期(自上次发作后<12个月)类似症状频繁复发和在间歇期(自上次发作后≥12个月)稀疏复发且类似症状很可能不会重复。对超过三分之二患者的生活造成严重的负面影响，预后较差[24]。在随访中，本组患者除1例失访外，复发8例，年复发率(ARR)平均值(0.43±0.41)，最后一次随访时EDSS评分(3.58±1.86)分，说明仍一个系统中度残障和数个其他功能系统轻微残障，其中卧床1例，生活部分自理。

综上所述，在NMOSD中，合并SLE的患者较少，多为女性，SLE多在NMOSD起病之后或同时确诊，血清抗AQP-4抗体及抗核抗体阳性检出率更高，脊髓炎以LETM多见，但STM不能排除NMOSD可能，易复发，预后差。另外，对于神经系统受累，尤其出现NMOSD核心临床症状的SLE患者，应检测抗AQP-4抗体，这对减少复发改善预后具有重要意义。