杨 晨， 杨海婷， 郑醒醒， 吴 蕾， 丁小灵

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种终身进展的神经系统退行性疾病，且随着人口老龄化，我国目前正处于PD患者数急剧上升阶段。据推测，至2030年，我国PD患者人数将达到500万左右，约占世界患者总数的50%左右[1]。疼痛是PD最常见的非运动症状之一，发生率为40%～85%，平均67.6%，严重降低了患者的日常活动能力及生活质量[2]。相关研究和证据表明，疼痛等非运动症状的主要病例基础是路易体在非黑质部位的形成，且其分布及形成的严重程度与PD的发病年龄相关[3]，这提示发病年龄不同的PD患者，其疼痛的发生可能存在差异。虽然目前尚无明确的定义，但大部分学者支持把50岁及之后发病者称为晚发型帕金森病(LOPD)，50岁前发病者称为早发型帕金森病(YOPD)[4]。已有报道支持PD患者的运动障碍Hoehn-Yahr(H-Y)分级越高，患者有可能患疼痛的风险越大,且两种类型患者的平均H-Y分级均在2～3期之间并且无显著性的差异[5]，故本研究将主要对H-Y分级在1.5～4级的PD患者进行疼痛评估，并采用唯一针对PD患者疼痛的最新分级工具——The King’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)[6]评估两种类型患者的疼痛资料，进一步分析运动异常、情绪障碍等多种因素对各自疼痛的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年10月-2020年7月于安徽医科大学附属省立医院神经内科门诊及病房就诊的PD患者共140例。入选标准：(1)PD的诊断符合2015年国际运动障碍学会(MDS)帕金森病临床诊断标准[7]，且由两名神经内科副主任级别或以上医师独立诊断;(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分级在1.5～4级之间的受试者;(3)征得受试者及其家属的知情同意，且该研究已通过中国科学技术大学伦理委员会审批(伦理批件号：2018KY伦理第30号)。排除标准：(1)认知功能障碍者(简易精神状态检查量表MMSE<24分);(2)存在其他明确病因导致的相应疼痛患者(如风湿系统疾病、外伤、骨科疾病)。根据PD患者的发病年龄是否在50岁之前分为两组：YOPD患者和LOPD患者，每组各70例。

1.2 方法 收集患者的性别、年龄、共患病、病程等一般临床资料。同时运用相应量表收集疼痛发生、运动障碍、抑郁状况等其他临床资料。

1.2.1 运动障碍 根据修正版Hoehn-Yahr(H-Y)[8]分级工具评估PD运动障碍等级，分期越高，PD患者运动障碍越严重。0期：无体征；1.0期：单侧患病；1.5期：单侧患病并影响到躯干中轴肌肉，或另一侧肢体可疑受累；2.0期：双侧患病但未损害平衡；2.5期:轻度双侧患病，姿势反应稍差但自身可纠正；3.0期：双侧患病，姿势平衡障碍且后拉实验阳性；4.0期：严重的残疾，但能自己站立或行走；5.0期：不能行走或生活在轮椅上。

1.2.2 运动功能 依据统一帕金森病评定量表运动检查部分(UPDRS-Ⅲ)[9]评估运动功能，包括言语表达、面部表情、多部位震颤、平衡能力等共33个项目，每个项目评分包括0～4分，得分越高，患者运动功能受损越严重。

1.2.3 抑郁和焦虑 分别根据The hamilton rating scale for depression(HAMD)[10]、The hamilton anxiety scale(HAMA)[11]评估患者的情绪障碍。HAMD包括17个项目，总分在0～52分之间，得分越高，抑郁情绪越严重；HAMA包括14个项目，总分在0～56分之间，得分越高，焦虑障碍越严重。

1.2.4 疼痛 采用The king’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)评估疼痛的类型、部位和程度，其做为最新评定PD疼痛的分级工具，有效性和可靠性一定程度上已得到国际认证[6]。该量表共包括7个领域：骨骼肌疼痛、慢性疼痛、症状波动相关性疼痛、夜间疼痛、口面部疼痛、胀痛/水肿和神经根性疼痛，每个领域分别含1～3项不等的具体症状，每条症状评分均由疼痛的严重程度(0～3分)和发作频率(0～4分)乘积获得，即单项疼痛评分在0～12分之间，总分在0～168分之间，总评分越高，PD患者的疼痛程度越严重。

1.2.5 智力 采用the MiniMental State Examination(MMSE)[12]评估患者的智力水平。MMSE包括30个项目，总分在0～30分之间，得分越低，智力水平受损越严重。

1.2.6 其它非运动症状及合并疾病 分别采用罗马Ⅲ功能性便秘诊断标准[13]、2017年最新发布的成人高血压病诊断标准[14]和糖尿病诊断标准[15]，评估患者有无便秘及是否合并高血压病及糖尿病。

2 结 果

2.1 YOPD和LOPD患者临床资料比较 YOPD和LOPD患者在性别、UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分期、合并糖尿病的比例等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。YOPD患者的年龄小于LOPD患者，病程较LOPD患者长，焦虑障碍评分低于LOPD患者，抑郁评分高于LOPD患者，疼痛发生率和KPPS评分、MMSE评分均较LOPD患者高，便秘的发生率、合并高血压病的比例均低于LOPD患者，差异均具有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比较 YOPD患者其他疼痛分别为口腔烧灼感、胃部周围疼痛、下腹部疼痛和夜间在床上翻身困难相关的疼痛，LOPD患者其他疼痛分别为咀嚼时疼痛、下腹部疼痛和“关”期疼痛。两者在性别、背、关节、颈、上肢和其他疼痛部位的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。YOPD疼痛患者的年龄小于LOPD疼痛患者，病程较LOPD疼痛患者长，腰疼痛的发生率高于LOPD患者，下肢疼痛的发生率低于LOPD患者，差异均具有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者临床资料比较 伴有和不伴疼痛的YOPD患者在性别、年龄、发病年龄、病程和MMSE评分等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。伴有疼痛的YOPD患者的UPDRS-Ⅲ评分、抑郁和焦虑障碍评分及疾病运动障碍分期均高于不伴疼痛的患者，差异均具有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者临床资料比较 伴有和不伴疼痛的LOPD患者在性别、年龄、发病年龄、病程和UPDRS-Ⅲ评分等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。伴有疼痛的LOPD患者的抑郁、焦虑障碍评分及H-Y分期均高于不伴疼痛的患者，MMSE评分低于不伴疼痛的LOPD患者，差异均具有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表1 YOPD和LOPD患者临床资料比较

表2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比较

表3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者临床资料比较

表4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者临床资料比较

3 讨 论

疼痛作为可能导致患者残疾的PD症状之一，其在本研究中的总发生率为64.3%，这与既往研究结果相符合。目前关于PD疼痛的机制尚未完全明确，但有研究表明伴有疼痛的PD患者颅内调节疼痛的系统功能障碍，进而导致疼痛信号的放大(中枢致敏)，同时中枢神经系统内痛觉处理过程的改变也造成了疼痛的发生[16,17]，因此存在几种潜在的机制可能导致PD患者中枢内对疼痛信号的处理增强。一方面，颅内从腹侧被盖区到伏核的多巴胺能通路是一种重要的抗伤害性感受通路，其在PD患者中发生退化[18]。另一方面，某些神经元如脑干5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元等，是颅内强大的上行和下行抗伤害感受通路的来源，它们在PD运动症状出现之前就已经发生了退化，这些均进一步导致疼痛信号的中枢敏感化。此外，这些神经元的退化也被认为是PD患者产生情感障碍和自主症状的原因之一[19～21]，这提示一些患者在PD运动症状出现之前就可能产生，如抑郁、焦虑障碍和嗅觉减退等一系列非运动症状。另外有研究报道PD患者存在疼痛阈值的降低、疼痛诱发电位反应的改变以及疼痛诱发皮质网络激活的增加[22～25]，这也进一步证明疼痛中枢处理的改变可能是PD疼痛发生的一个重要影响因素。

本研究表明YOPD和LOPD患者的疼痛发生率分别为72.9%和55.7%，前者的疼痛评分高于后者，这与Silverdale[26]、Negre-Pages[27]等人认为YOPD患者更容易发生疼痛相一致。虽然暂无明确的病理生理学等证据对其进行明确说明，但有新研究发现PD患者脑脊液中tau蛋白的含量与其发病年龄相关，且随发病年龄的增加而含量升高，即YOPD患者脑脊液中tau蛋白含量低于LOPD患者[28]，这可能与PD的致病级联中tau蛋白和α-突触核蛋白之间的分子相互作用有关[29]。同时有些学者认为选择性纹状体区域的多巴胺消耗以及特异性非多巴胺能皮质下区域的路易体病理学的发展引起颅内感受系统异常、抗伤害作用减弱，使PD患者出现疼痛[30]，而路易体形成的基础为α-突触核蛋白异常聚集。由此我们可以认为，YOPD患者颅内α-突触核蛋白的含量区别于LOPD患者，从而使前者更容易发生疼痛。受研究样本量的限制，本研究没有对疼痛和其他疾病特点做相关性分析，但Silverdale[26]等人的一项大样本临床研究表明疼痛与PD病程无关，故虽然YOPD病程较LOPD长，但其不能解释前者疼痛程度高于后者这一现象。

既往有报道称肌肉骨骼的疼痛是最常见和最容易识别的PD疼痛类型[31]，本研究中YOPD和LOPD患者最常见的疼痛部位分别位于腰部和下肢，均属于KPPS中骨骼肌疼痛的领域。骨骼肌疼痛的发生通常被认为是受影响的关节或肢体姿势改变、肌肉僵硬或痉挛造成的，并可因PD的少动、强直等而加重，因加强运动而减轻，其本身也可作为PD的前驱症状[32]。尽管已有研究表明PD疼痛最容易出现在腰部、背部及关节等部位，但对于YOPD和LOPD患者最易疼痛的部位尚无明确报道。本研究的结果与通常认为的年龄越大，腰痛发生率越高这一认知不相符，有报道认为抑郁障碍是PD患者常见的非运动症状之一，虽然暂无证据表明其对PD慢性腰痛发展的影响，但Ozturk EA等人表示抑郁症可做为PD慢性腰痛的预测风险之一，且两者之间存在密切关系[33]。在本研究中，YOPD患者较容易并发抑郁障碍，这在一定程度上可以解释YOPD患者较LOPD患者容易产生腰痛，并进一步提示改善患者抑郁情绪可能对PD疼痛尤其是腰部疼痛有重要意义。

在该研究中，焦虑障碍及便秘等非运动症状在LOPD患者中更加常见。同时有报道表明脑脊液tau蛋白的增加与大脑网络连接的中断和黑质的进行性退化有关[34,35]，这为本研究中LOPD患者MMSE评分较YOPD患者低，以及相关报道说明的LOPD患者获得痴呆的风险更高做出了部分解释[36]。研究采用了MMSE做为筛查患者认知功能的工具，且两种类型患者间存在认知差异这一结论与大部分研究一致，但陈伶[37]等人报道过在MMSE正常的PD患者中仍存在部分患者蒙特利尔认知评估(MoCA)评分异常，故针对PD患者更加适合的智力评估工具需进一步探讨。虽然LOPD较YOPD患者容易并发上述多种非运动症状，且Galagher等已证明了其是PD患者获得较差与健康相关的生活质量的主要因素[38]，但YOPD患者的生活质量却明显低于LOPD患者且与PD的严重程度无关[39]，除了抑郁等情绪障碍在YOPD患者更常见这一因素外，提示还存在其他与疾病无关的因素对YOPD患者的生活质量较LOPD患者有更深远的影响。

关于缓解PD疼痛治疗方面，本研究有4例患者因下肢、髋关节等部位疼痛在本研究前寻求过骨科医生帮助并服用非甾体抗炎药物，3例患者使用了罗替戈丁贴剂缓解疼痛。纳入该研究的几乎所有患者都使用了改善帕金森症状的药物，但只有接近1/5的患者表示其对改善疼痛有积极作用。有临床观察发现，PD患者经常在“关”期出现疼痛，而左旋多巴可以在“开”期通过提高疼痛阈值逆转已经改变的患者疼痛感知力[40]。因此，多巴胺能药物治疗的优化可以作为治疗PD疼痛的第一步，特别是对于伴发运动症状波动相关疼痛的患者。在非药物治疗方面，经颅磁刺激是一种非侵入性的脑刺激技术，有证据表明其通过调节与疼痛处理有关的大脑区域的活动改善PD疼痛，同时患者也可通过适度的体育锻炼及理疗等调节疼痛体验[41,42]。

该研究也存在着一些不足之处，YOPD和LOPD患者疼痛发生率均较高，与既往研究结果一致，故未与性别、年龄相匹配的健康人群比较。同时作为一个横断面观察和回顾性研究，其纳入的样本量较少，无法对不同疼痛部位的患者进一步分析，后续可再此基础上扩大样本量，继续研究不同疼痛部位及类型的患者运动及非运动症状等方面的差异。

综上所述，该研究发现，YOPD和LOPD患者均容易发生疼痛，且YOPD患者较LOPD疼痛的发生率高、疼痛程度较重，前者多发生于腰和下肢而后者以下肢和关节处发生率高。由于目前PD疼痛的机制未完全明确及临床中患者的主动报告率低，疼痛治疗尚未系统化及规范化，这有待临床医生加强对YOPD和LOPD患者疼痛的及时识别，并针对性地制定帮助缓解疼痛的方案。