王 台, 史长河, 毛澄源, 张书语, 范丽媛, 范 雨 郑惠敏, 杨 靖, 张 槊, 胡正威, 许予明

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病，以运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍为主要表现，嗅觉减退、认知障碍、睡眠异常、焦虑、抑郁、植物神经功能紊乱等非运动症状也越来越常见[1]。PD的多巴胺能神经元胞体内可发现α-突触核蛋白异常聚集所形成的包涵体[2]，虽然其病理特征较为明确，但其病因及发病机制不明，临床治疗以对症为主，无法延缓病情进展，因此阐明其病因及发病机制，为临床有效治疗提供靶点至关重要。

目前大量研究表明氧化应激在PD的发病及病情进展过程中扮演了重要的角色[3]，体内氧化应激水平增高可能导致运动症状恶化加速以及非运动症状的出现，其中认知障碍较为常见[4]。尿酸(Uric acid，UA)、同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)作为体内氧化应激水平的生物标志物，其通过调节氧化应激水平参与了多种神经退行性疾病的发病机制[5,6]，许多研究显示PD患者血清UA水平明显降低，而HCY水平明显增高[7.8]，大型的前瞻性队列研究表明血清UA水平越低，PD的发病风险越高[9]，这些研究结果均支持UA、HCY与PD的发生发展相关，然而两者与PD是否合并认知障碍、不同临床亚型、病情分期之间的关系尚无定论，阐明这些关系有助于对PD不同临床表现潜在的发病机制进行深入探讨。

本研究旨在探讨PD与血清UA、HCY水平的相关性；以及血清UA、HCY水平与PD是否合并认知障碍、不同临床亚型、病情分期之间的关系，有助于揭示氧化应激水平与PD的关系，并且为其不同临床表现潜在的发病机制提供证据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 PD组 前瞻性连续纳入2018年9月-2020年4月于郑州大学第一附属医院住院治疗的特发性PD患者114例，符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准[10]。排除标准：(1)继发性的帕金森综合征，除PD外的其他神经退行性疾病、痴呆(非PD性)、脑血管病史、脑外伤；(2)恶性肿瘤、血液病、急慢性感染、心肝肾功能不全者；(3)现服用影响血清UA、HCY水平的药物，例如：别嘌醇、氢氯噻嗪、叶酸、B族维生素等。

1.1.2 正常对照组 同期选择于我院门诊进行体检的健康志愿者123例，其年龄、性别与两病例组相匹配，排除标准：(1)既往有神经退行性疾病病史、脑血管病史、痴呆、脑外伤；(2)恶性肿瘤、血液病、急慢性感染、心肝肾功能不全者；(3)现服用影响血清UA、HCY水平的药物，例如：别嘌醇、氢氯噻嗪、叶酸、B族维生素等。

1.1.3 登记伦理 本登记研究通过了郑州大学第一附属医院伦理委员会审批，参与者均由本人或监护人签署知情同意书，符合“赫尔辛基宣言”及后来修订案中的伦理标准。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料采集 对所有研究对象进行详细的病史采集及体格检查，记录每一位研究对象的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史；对于PD组记录其发病年龄、病程、学历、服药史、每日多巴胺等效剂量(LED)[11]。

1.2.2 PD组的量表评估及分组 由两名专业的神经内科医师对PD组进行量表评估，Hoehn and Yahr分期(H-Y)评估患者的病情分期，根据H-Y分期将PD组分为3组：早期组(H-Y<2)、中期组(2≤H-Y≤3)、晚期组(H-Y>3)。MDS-UPDRS量表[12]用于评估PD组的病情严重程度，其中MDS-UPDRS Ⅲ评估患者运动症状，根据MDS-UPDRS量表中震颤部分及姿势步态障碍部分各自均分的比值T/P对PD组进行临床分型，T/P≥1.15为T型(震颤为主型)、0.917、小学>20、初中及以上>24为认知正常)将PD组分为伴认知障碍组和不伴认知障碍组。

1.2.3 血样采集及血清UA、HCY水平的测定 所有住院患者入院次日晨起采集肘正中静脉血，所有门诊体检的健康志愿者于空腹状态下采集肘正中静脉血，均采用全自动生化分析仪测定血清UA、HCY的水平 (μmol/L)。

2 结 果

2.1 PD组与对照组的基线资料和血清UA、HCY水平的比较 PD组与对照组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史方面无明显差异。PD组血清UA水平显著下降(P<0.05)，HCY水平显著升高(P<0.05)(见表1)。

2.2 PD组伴认知障碍与不伴认知障碍间的比较 PD组伴认知障碍女性较多(P<0.05)，MDS-UPDRS Ⅲ评分显著升高(P<0.05)，血清UA水平明显下降(P<0.05)(见表2)。

2.3 PD组不同临床亚型间的比较 PD组不同临床亚型间年龄、性别、病程、MDS-UPDRS Ⅲ评分、HCY水平、UA水平、是否合并认知障碍均无明显差异，PIGD型患者的H-Y分期明显高于非PIGD型(P<0.05)(见表3)。

2.4 PD组不同病情分期间血清UA、HCY水平的比较 PD组不同病情分期间血清UA、HCY水平无明显差异(见表4)。

表1 PD组与对照组基线资料和血清UA、HCY水平的比较

表2 PD组伴认知障碍与不伴认知障碍间的比较

表3 PD组不同临床亚型间的比较

表4 PD组不同病情分期间血清UA、HCY水平的比较

3 讨 论

PD是一种慢性、进展性的神经系统退行性疾病，有研究表明氧化应激、慢性炎症、线粒体功能障碍、环境暴露、遗传因素均参与了PD的发病机制[3]，其中氧化应激是目前研究的热点，UA作为一种内源性的抗氧化剂和自由基清除剂，可以通过调节体内氧化应激水平参与PD的发病机制[15]，我们的研究显示PD血清UA水平明显降低，证实了UA与PD的相关性，可能的发病机制有以下两点：(1)UA可以清除体内过量的氧自由基，抑制自由基导致的脂质过氧化和DNA损伤，具有神经保护作用[5，16]，其水平降低可能增高氧化应激水平引起多巴胺能神经元的损伤；(2)铁过量可以引起细胞氧化损伤[17]，在PD的尸检中可以发现黑质区过量的铁沉积[18]，UA可以螯合铁起到神经保护作用[19]，其水平降低可能导致PD的发生发展。HCY是由蛋氨酸和半胱氨酸相互转化形成的含硫氨基酸，一直以来被认为是心脑血管疾病的独立危险因素[20]，近年来HCY与神经退行性疾病的研究日益增多，有研究显示PD血清HCY水平明显增高[8]，我们的研究结果与其一致，证实了HCY与PD的相关性，可能的机制有以下3点：(1)PD的头部磁共振成像显示其广泛的脑白质脱髓鞘，并且与运动症状及非运动症状相关[21]，而HCY水平增高可以导致内皮细胞功能障碍引发脑白质微循环受损，继而发生脑白质脱髓鞘[20]，因此HCY可能通过损伤脑部微循环参与PD的发生发展；(2)HCY可以兴奋NMDA受体(谷氨酸受体)，继而引发胞内钙超载、自由基增多、DNA断裂，产生神经兴奋毒性作用[6]，其水平升高可以导致多巴胺能神经元的损伤；(3)免疫功能异常参与了PD的发病机制，研究表明PD的脑脊液及外周血中炎症因子水平升高[22]，TFF3(神经保护肽)和胆碱酯酶具有保护血管内皮完整性、抑制炎症反应的作用，HCY水平升高可以降低TFF3及胆碱酯酶的活性[23]，因此HCY可能通过促进炎症反应参与PD的发病机制。

认知障碍是PD最常见的非运动症状，随着病程延长，PD发生认知障碍的风险增高，但其机制仍不明确，既往研究显示PD伴认知障碍的血清UA水平明显低于不伴认知障碍者[24]，我们的研究结果与既往研究结果一致，表明UA可能通过影响体内氧化应激水平参与了PD认知障碍的发生发展，其潜在的发病机制可能有以下两点：(1)UA可以清除羟基自由基、单线态氧、氧化血红素、过氧硝酸盐以及稳定抗坏血酸，其水平降低导致体内氧化应激水平增高[5]，早期PD尸检发现氧化应激损伤不仅局限于多巴胺能神经元，前额皮质及杏仁核也被累及[25]，从而引起认知障碍；(2)脑白质血流较少，更易受到氧化应激损伤，PD的脑功能成像显示低UA水平的患者脑白质区广泛的髓鞘脱失，而胼胝体、前丘脑、额顶部白质区与信息传递、记忆、执行功能相关，其完整性受到破坏可引起认知障碍[26]。

PD是一组异质性的神经退行性疾病，在临床表现及预后方面均有差异。有研究表明PIGD型患者病情进展快、非运动症状出现早、痴呆风险高[27～29]，因此寻找一种可靠的生物学标志物鉴别临床亚型，帮助临床医师诊断、判断预后、给予个体化治疗至关重要。一项研究显示PIGD型血清HCY水平明显高于非PIGD型，提示HCY可能成为区分临床亚型的生物学标志物[21]。我们的研究结果示PD组的不同亚型间血清UA、HCY水平无明显差异，这可能与评分标准不同以及量表评估的主观性有关。H-Y分期是用来评估PD病情分期的量表，随着H-Y分期的增高，患者病情越严重，目前的研究也将其作为PD病情进展速度的评估工具。有研究表明PD的H-Y分期越高，UA水平越低[30]，而2020年的一项队列研究显示血清UA水平与PD的病情进展无相关性[31]。因此，目前对于血清UA、HCY水平与PD病情分期之间的关系仍不明确，我们的研究结果表明不同的病情分期之间血清UA、HCY水平均无显著差异。

PD的病因及发病机制不明，因此临床只能以对症治疗为主，无法延缓疾病进展，明确血清UA、HCY水平与PD的关系有助于深入探讨其发病机制，为临床有效治疗的研发提供新的靶点。我们的研究表明与对照组相比，PD组血清UA水平明显下降，HCY水平明显升高，证实了血清UA、HCY水平与PD的相关性，支持氧化应激参与了PD的发病机制，为临床治疗提供了潜在的靶点。在PD组内，伴认知障碍者的血清UA水平明显低于不伴认知障碍者，提示UA参与了PD认知障碍的发生发展，提高血清UA水平可能延缓认知障碍的发生。本研究存在样本量小、临床量表评估主观性强的局限性，在以后的临床研究工作中我们一定会加以改善。