范洋玲 张 路

鼻咽癌(nasopharygeal carcinoma,NPC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，好发于我国广东、福建等沿海地区，也是少数几个对放疗敏感的恶性肿瘤之一[1]。随着诊疗技术的不断改进，鼻咽癌的5年生存率已高达80%[2]，但是放射治疗对于肿瘤周围正常组织造成的急慢性损伤降低了患者的生存质量。因此，在保证放疗效果的前提下尽可能减少射线的不良反应成为了放疗科医师的重要目标之一。甲状腺功能减退作为鼻咽癌放疗后常见的并发症，文献[3]报道其发生率在20%～80%之间，且其发生与甲状腺放射剂量、照射体积以及放疗技术等因素密切相关[4]，但是目前临床上尚无有效预测放疗后发生甲状腺功能减退手段，本研究拟通过对我院行放疗的183例鼻咽癌患者进行分析，建立预测模型并分析控制策略。具体汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年6月至2015年6月在广州医科大学附属第一医院肿瘤科住院行适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)的初治鼻咽癌患者183例，其中男性74例，女性109例，年龄33～71岁，平均年龄(45.36±10.75)岁。入院后行血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、胸腹部CT、头颈部MRI等检查明确患者分期。临床分期及T、N分期见表1。

入组标准：①所有患者均经鼻咽部活检后病理证实为鼻咽鳞癌，具体诊断标准见相关文献[5]；②所有入组患者临床病例资料完整，无失访情况出现；③接受IMRT治疗前无甲状腺相关疾病史，且甲状腺功能完全正常(有相关疾病史但经治疗后甲状腺功能正常者同样需排除)；排除标准：①既往曾有过头颈部放射治疗病史者；②合并严重器官功能衰竭不能坚持IMRT疗程者；③既往有下丘脑、垂体等对甲状腺激素轴影响的疾病者；④死亡或不能完成随访者。所有患者均被告知研究相关事宜并签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会审议通过。

1.2 适形调强放射治疗

患者取仰卧位后由头颈肩热塑膜面罩固定，行增强CT扫描定位(范围从颅顶至主动脉弓上缘)，扫描间距及层厚均为3 mm。勾画靶区时参考增强CT及MRI图像：CTV1为原发病灶周围高危区及颈部淋巴结阳性区域，CTV2为尚未出现淋巴转移的颈部淋巴引流区，GTV1为鼻咽癌原发病灶及咽后淋巴结区，GTV2包含所有颈部阳性淋巴结区。靶区处方剂量[6]分别为：CTV1：56～60 Gy/32F，CTV2：50～52 Gy/28F，GTV1：62～72 Gy/30～35F，GTV2：66～70 Gy/32F。所有患者均采用头颈一体化适形调强放射治疗，采用9野照射，照光剂量给予采用28+4同步推量两进程调强照射模式。所有入组患者均按疗程完成IMRT。制定放疗计划采用三维治疗计划系统(Pinnacle：TPS，Philips)，应用6 MV X线直线加速器进行放射治疗。

1.3 观察指标

一般资料由患者病历资料整理得出，包含年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟史、是否合并糖尿病等；临床分期分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，T、N分期根据国际标准TNM[7]分期法；病理分型采用WHO标准[8]；甲状腺体积由高年资主治及以上职称放疗科医师勾画并测量得到；平均甲状腺剂量(Dmean)及甲状腺体积剂量(VD)均由治疗计划系统计算出的甲状腺剂量体积直方图(DVH)获得；对于局部晚期患者采用新辅助化疗后联合放疗或采用同步放化疗，同步化疗方案为顺铂80～100 mg/m2，3周疗法[9]。

本研究甲状腺功能随访时间为放疗后2年内每3月1次，2年后为6～12个月1次。每次随访时抽清晨空腹静脉血，应用放射免疫法检测血清FT3、FT4、TT3、TT4及TSH，如出现亚临床甲状腺功能减退或临床甲状腺功能减退则随访终止。

1.4 统计学分析

本研究数据应用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料以率或百分比表示，单因素分析采用行×列的卡方检验或t检验，以P<0.05为差异有统计学意义，独立危险因素筛选采用多因素Logistic回归分析，以P<0.10判定为独立危险因素；采用ROC曲线评价预测模型的预测能力。

2 结果

2.1 一般情况

183例患者中有62例发生不同程度甲状腺功能减退，总发生率为33.88%；其中21例(11.48%)患者出现亚临床甲状腺功能减退，41例(22.40%)患者出现临床甲状腺功能减退，出现时间为2～26个月(中位时间13个月)。

2.2 鼻咽癌适形调强放疗后甲状腺功能减退的单因素分析

由表1可见，与非甲减组相比，甲减组患者年龄、临床分期、N分期、平均甲状腺剂量(Dmean)、V40、V45、V50以及V55等指标有显著差异(P<0.05)，而性别、BMI、吸烟史、合并糖尿病、T分期、病理分型、化疗、甲状腺体积等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 鼻咽癌适形调强放疗后甲状腺功能减退的单因素分析

2.3 鼻咽癌适形调强放疗后甲状腺功能减退的多因素Logistic回归分析

对上述分析有显著差异的影响因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示：仅有年龄(OR=0.881，95%CI：0.832～0.934)、Dmean(OR=0.393，95%CI：0.1893～0.813)以及V50(OR=1.125，95%CI：1.051～1.204)是鼻咽癌患者适形调强放射治疗后甲状腺功能减退的独立危险因素。具体见表2。

表2 鼻咽癌适形调强放疗后甲状腺功能减退的多因素Logistic回归分析

2.4 预测模型建立

联合适形调强放射治疗后鼻咽癌患者甲状腺功能减退的独立危险因素建立预测模型，预测模型ROC曲线下面积(AUC)为0.902，提示预测模型的预测能力优良。具体见图1、表3。

表3 各指标的AUC

图1 各指标ROC曲线

3 讨论

鼻咽癌放疗后甲状腺受损是放疗后最常见并发症之一，尽管适形调强放射治疗(IMRT)已经可以做到尽量降低治疗过程中的甲状腺平均剂量，但研究显示在放疗后的12～24个月仍是放疗后甲状腺功能减退的高发期[10]，且放疗5年后发生甲减的概率会显著降低。有研究[11]指出有约80%鼻咽癌患者在初诊时即存在颈部淋巴结转移，因此在照射时甲状腺需要接受的剂量较其他头颈部恶性肿瘤明显升高，放疗后发生甲状腺功能异常的概率增加。本研究结果显示有11.48%的患者出现亚临床甲状腺功能减退，而有22.40%的患者出现临床甲状腺功能减退，总发生率在众多研究中属于中低水平，可能与本研究中位随访时间小于平均随访时间有关。

鼻咽癌作为头颈部的恶性肿瘤之一，放疗后发生甲状腺功能减退的可能危险因素包括年龄、是否联合化疗、放疗剂量等；IMRT成为鼻咽癌标准放疗技术已经有很长一段时间[12]，相对于以往的常规化疗技术，IMRT在保护甲状腺功能方面并没有表现出应有的作用，发生率不降反升，同时出现甲减的时间较以往更加提前[13]。

本研究中单因素分析显示年龄、临床分期、N分期、平均甲状腺剂量(Dmean)、V40、V45、V50以及V55等指标均与甲状腺功能减退相关，但是多因素分析结果显示仅年龄、Dmean以及V45是鼻咽癌适形调强放射治疗后甲状腺功能减退的独立危险因素。通过ROC曲线可以得出V50的临界值为63.2%，联合上述3中危险因素的预测模型的曲线下面积(AUC)高达0.902，提示该预测模型能够有效预测鼻咽癌适形调强放射治疗后发生甲状腺功能减退的概率。有研究[14]表明V50作为预测甲减发生的剂量体积>69%时，甲状腺功能损害的发生率由原来的19.4%骤升至82.4%；同时有研究[15]针对102例头颈部肿瘤患者放疗后的甲状腺损伤情况，作者通过研究发现V50低于50%可以达到对甲状腺的最佳保护效果。而本研究所得出的阈值为63.2%，介于两项研究之间。考虑研究之间的差异主要与研究对象、治疗技术差异等因素密切相关，就本研究而言，本地区鼻咽癌患者V50控制在63.2%以下对于保护甲状腺功能意义重大。

本研究结果提示年龄小于45岁的鼻咽癌患者发生甲状腺功能减退的可能性显著大于45岁以上的患者。一项基于大量人口队列研究[16]结果表明低龄是鼻咽癌放疗后甲状腺功能减退的相关危险因素；有单中心研究[17]表明年龄较小的儿童或青少年鼻咽癌放疗后甲状腺功能减退发生率甚至高达73%。对于年龄，不同研究的群体不同，所得出的结论会存在一定差异，但总体趋势表明，发病年龄越小，放疗后发生甲状腺功能减退的机会越大。提示当临床医生收治45岁以下甚至更小年龄的鼻咽癌患者时，甲状腺剂量体积V50以及平均甲状腺剂量应严格控制在合理范围内，以保证疗效的同时最大限度减轻甲状腺损伤。

平均甲状腺剂量(Dmean)是评价甲状腺受放射损伤的重要指标[18]，根据患者淋巴结转移情况及放疗靶区制定方式的不同，每位患者的Dmean存在明显差异。甲状腺几乎是直接暴露在射线下，放疗效果要求临床医生必须足够剂量射线照射转移的淋巴结及原发灶，毕竟治疗的首要目标是保证患者生存。故靶区优化成为目前控制Dmean的主要手段。一项纳入64例鼻咽癌患者的研究[19]表明，针对临床靶区中IV区的合理优化可以显著降低甲状腺平均剂量，值得注意的是，同时该研究还发现V50同样得到有效降低。本研究发现，当Dmean小于47.1 Gy时，甲状腺功能减退的患者明显减少，有研究[20]得出的甲状腺保护剂量在46.8以下，与本研究相近。针对本中心接诊的鼻咽癌患者，在考虑年龄的情况下，尽量保证Dmean小于47.1 Gy可以有效保护甲状腺功能。

综上所述，对于年龄<45岁、Dmean≥47.1 Gy或V50≥63.2%的鼻咽癌而言，适形调强放射治疗后患者发生甲状腺功能减退风险明显升高。对于年龄<45岁的患者，将甲状腺Dmean控制在47.1 Gy以下，V50控制在63.2%以下能够有效保护甲状腺功能。本研究创建综合3种独立危险因素的预测模型，能够有效预测鼻咽癌适形调强放射治疗后发生甲状腺功能减退的概率，值得临床应用。