张云琛，李益明，谢 婷

(1.联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000；2.漳州市第三医院药剂科，福建漳州 363000；3.联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院重症医学科，福建漳州 363000)

1 病例资料和治疗经过

患者，男，86岁，体质量48 kg，因“反复咳嗽、咳痰、气喘2个多月，加重2 d”于2019-05-30就诊于联勤保障部队第九〇九医院。患者近2个多月来反复出现咳嗽，呈阵发性，咳痰，痰黏稠，不易咳出，伴气喘，活动耐量下降，轻微活动即可诱发，可平卧，伴乏力、纳差，于2019-03-17及2019-05-10入住外院，明确诊断为“肺部感染、双侧支气管扩张、Ⅱ型呼吸衰竭、双侧继发性肺结核”，经抗感染、无创呼吸机辅助呼吸等对症处理后好转出院。患者2 d前受凉后上述症状加重，无胸痛、发热、咳嗽等不适，无抽搐、大小便失禁。经休息后无缓解，气喘逐渐加重，伴有大汗淋漓，神志朦胧。急诊科监测氧饱和度波动在 82%～84%，血压 64/40 mm Hg，白细胞计数(WBC)6.84×109/L、中性粒细胞占比(NEU)0.828、C-反应蛋白(CRP)74 mg/L、降钙素原(PCT)0.729 ng/ml，胸部CT示两肺炎症、双侧支气管扩张、少量心包积液。急行气管插管接呼吸机辅助呼吸，予液体复苏、去甲肾上腺素升血压，转入重症医学科。 患者50年前患肺结核，经规范抗结核治疗后痊愈。 入院诊断：(1)重症肺炎；(2)感染性休克；(3)呼吸衰竭；(4)双侧支气管扩张；(5)双侧继发性肺结核。

患者入院后，继续呼吸机辅助呼吸[双水平正压通气(BIPAP)模式]，外院痰培养示多重耐药铜绿假单胞菌。患者住院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

图1 患者在重症医学科期间的重要临床信息及治疗时间轴NS：氯化钠注射液；GS：葡萄糖注射液；WBC：白细胞计数；NEU：中性粒细胞占比；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原

2 讨 论

近年来，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌耐药形势日益严峻，对碳青霉烯类药物耐药率上升，临床上重新启用多黏菌素类抗生素，用于治疗重症难治性G-杆菌感染[1-3]。

该患者在治疗过程中出现了嗜睡和皮肤色素沉着的药品不良反应(ADRs)。对可能产生的原因分析如下：(1)嗜睡可能的原因 BIPAP模式具有同步性能好、舒适、使用镇静药少等优点。该例患者未使用镇静药，排除镇静药过度镇静导致嗜睡的可能。美罗培南有嗜睡的ADRs，但停用多黏菌素B，继续使用美罗培南未出现嗜睡，排除美罗培南引起嗜睡的可能。首剂给予多黏菌素B 100 mg后，患者神志清楚，精神尚可，复查血常规、CRP、PCT等指标较前好转，排除感染进展导致嗜睡的可能。多黏菌素诱发的神经毒性与患者基础状况及合并用药相关，联用骨骼肌松弛药、镇静剂、麻醉剂、激素、氨基糖苷类等神经阻滞药物可增加风险[2-3]。多黏菌素B药品说明书强调用药时不可同时静脉应用镁制剂。停用门冬氨酸钾镁注射液、25%硫酸镁注射液后，其余药物使用同前，患者神志逐渐好转至正常。(2)皮肤色素沉着可能的原因 患者经液体复苏、呼吸机辅助呼吸、抗感染等治疗后，血流动力学正常，未再使用去甲肾上腺素，环丙沙星使用的剂量合理且疗程短，排除上述两种药物和其他联用药物诱导的皮肤色素沉着的可能[4]。2017年，注射用硫酸多黏菌素B在我国上市后，相继有报道其导致的皮肤色素沉着ADRs[5-8]。本院2018年至今出现了两例皮肤色素沉着，发生率为13.3%，与文献报道的发生率(8%～15%)相符[2-3]。多黏菌素B所致色素沉着与炎症过程中朗格汉斯细胞增生和真皮白介素-6(IL-6)过度表达、组胺释放、黑素细胞活化有关[2-3]。采用诺氏(Naranjo’s)评估量表来评估患者的ADRs是否由多黏菌素引起，评分结果为7分，判断为“很可能”。

由于重症感染常需呼吸机辅助呼吸，多黏菌素B引起的呼吸困难、低氧血症、呼吸暂停等症状可能不典型；头晕、共济失调、外周感觉异常等症状患者无法表述；神经毒性反应可能仅表现为面部潮红、嗜睡等症状[3]。其潜在的脱机困难、干扰镇静评分等风险需引起医务人员的重视。临床药师在药学监护过程中发现患者的嗜睡症状很可能是多黏菌素B引起的ADRs，而且该反应可能与合并使用门冬氨酸钾镁和硫酸镁相关。临床药师及时与医师沟通，停用了镁制剂，保留多黏菌素B，保证了患者有效的抗感染治疗，充分体现了临床药师在患者药物治疗过程中发挥的重要作用。

多黏菌素B引起皮肤色素沉着一般不会影响患者的治疗方案，但会对部分患者后续的生活质量造成一定的影响[7]，同时可能引起患者家属对治疗方案的质疑，需医务人员做好解释工作，保证治疗方案顺利执行。