刘文婷，秦敬波，吴学琼

(淄博市中心医院血液内科二病区，山东淄博 255000)

1 病例资料

患者，男，16岁，因“鼻腔出血2 d”于2018-12-19收入淄博市中心医院。患者既往体健，入院查体：神志清，精神可，全身皮肤未见出血点，浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜略苍白，球结膜无充血、黄染，胸骨无压痛，心、肺、肝、脾无异常。辅助检查：白细胞1.07×109/L，中性粒细胞占比0.374，淋巴细胞占比0.527，血红蛋白93 g/L，血小板41×109/L，凝血酶原时间13 s，活化部分凝血活酶时间31 s，纤维蛋白原1.08 g/L，D-二聚体 19.86 mg/L。骨髓细胞学：髓象增生极度活跃，早幼粒细胞异常增生，占97%。免疫分型：粒系非原始细胞占骨髓有核细胞79.89%，表达CD33、CD117、CD13、MPO，不表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD56。白血病融合基因示：PML-RARα(L型)阳性；其余均为阴性。染色体：47,XY,t(1；7)(q42；p15),-4,+7,+8,add(13)(p13),t(15；17)(p13；q21),-18,+mar[25]。结合上述检查，患者被诊断为急性早幼粒细胞白血病(高危组)。根据《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)》对高危患者的治疗推荐，该患者治疗方案为：采用维A酸(tretinoin)片(山东良福制药有限公司，20 mg/片)+亚砷酸氯化钠注射液(每10 ml含三氧化二砷10 mg和氯化钠90 mg，黑龙江哈尔滨医大药业有限公司)+化疗诱导、化疗巩固、维A酸/亚砷酸交替维持治疗。诱导化疗结束后，复查染色体核型恢复正常；第一周期化疗巩固治疗后，融合基因转阴。目前患者仍在维A酸/亚砷酸交替维持治疗阶段，整体治疗过程顺利，但在此阶段出现了过敏性结膜炎的症状。

患者维持治疗阶段每3个月为一周期，第1个月口服维A酸25 mg·m-2·d-1，共14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月静脉应用亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d。2019-06-16，即首次维持治疗应用亚砷酸第7天，患者出现双眼痒、红，伴眼分泌物增多，以右眼为著。于眼科就诊，考虑为过敏性结膜炎，应用左氧氟沙星滴眼液滴双眼，上述症状无改善，且随着亚砷酸治疗时间延长，眼部症状逐渐加重。患者虽多次于眼科就诊，调整眼部治疗用药，症状仍无显著改善，直至亚砷酸治疗结束后3 d症状逐渐好转，办理出院。此后反复调整其他辅助用药，每次应用亚砷酸治疗第5～7天，患者仍会出现眼痒、眼红、分泌物增多，亚砷酸治疗结束后3～5 d可自行缓解。

2 分 析

亚砷酸作为治疗急性早幼粒细胞白血病的一线药物，至今已应用40多年，其疗效确切，是全球研究的热点。亚砷酸常见的药品不良反应(ADRs)有分化综合征、消化道反应、皮肤干燥、皮疹、肝功能改变等，恶性心律失常、肝衰竭、急性肾衰竭等严重ADRs亦有报道[1-3]，但未见国内外关于亚砷酸致过敏性结膜炎的报道。急性早幼粒细胞白血病因PML-RARα融合基因的形成，使其成为急性髓系白血病的独特亚型。基础研究显示，亚砷酸不但能促进早幼粒细胞凋亡，还能促进PML-RARα蛋白的降解，使早幼粒细胞继续分化。亚砷酸和维A酸的应用，使绝大多数急性早幼粒细胞白血病患者可以治愈。

砷剂吸收后，在体内主要储藏于肝、肾、胃肠道内，临床应用常规剂量的亚砷酸是安全的。依据国内外文献及药品说明书，应用亚砷酸常见的近期ADRs有分化综合征、肝损伤、神经系统损伤、胃肠道反应、皮疹、代谢紊乱(高血糖、低凝和低钾)、皮肤干燥等，长期蓄积可引起心血管系统、消化系统、泌尿系统等多系统病变，如心律失常、慢性肾功能衰竭、神经功能紊乱等[3-5]。极其罕见的横纹肌溶解、下颌骨坏死亦有报道[6-7]。另外，亚砷酸亦有结膜充血、视物模糊、疼痛性红眼病等眼部ADRs。但本例患者应用亚砷酸后，主要以结膜刺激症状为主，不仅出现结膜充血，同时合并眼痒、眼分泌物增多等典型结膜炎表现，无视物模糊、眼部疼痛等不适，并多次于眼科就诊，诊断为过敏性结膜炎。

血液中砷剂半衰期较短，静脉应用砷剂4 h后，血砷浓度达峰值，在第7天即达到有效治疗浓度，其代谢产物大部分可在3～4 d内经尿排出[5,8]。毛发、指甲等组织的蛋白质中富含半胱氨酸角蛋白，砷剂易与之结合而沉积，在停药后2～12个月后排出体外[5]。本例患者在诱导治疗期间应用亚砷酸时并未发皮肤黏膜等相关ADRs，反而在维持治疗中反复出现过敏性结膜炎，每次均于用药第5～7天出现，停止治疗后3～5 d缓解，符合静脉应用砷剂的药动学特点。一般药物引起的迟发型过敏性结膜炎常由细胞免疫介导。本例患者首次应用亚砷酸时无结膜炎表现，而在后续的治疗中均有相关症状出现，可能与致敏T细胞与靶细胞再次结合时诱导的Ⅳ型超敏反应有关。另外，维A酸常见的ADRs即有结膜炎，为排除其干扰，停用维A酸一个多月，使药物充分洗脱，再次应用亚砷酸治疗时，仍会出现过敏性结膜炎相关症状。同时，为排除其他辅助药物影响，治疗过程中多次调整奥美拉唑、兰索拉唑、托烷司琼、硫普罗宁、甘草酸二铵等药物，结膜炎症状仍反复出现，且上述药物均无导致结膜炎的相关报道。

亚砷酸ADRs的发生与砷剂在体内的代谢过程和代谢产物关系密切。砷的甲基化主要在肝脏内进行，而三价无机砷较五价无机砷对细胞毒性大[3,9-10]。目前对于亚砷酸致眼结膜损害机制尚不明确，是否有三价无机砷在结膜内蓄积，或砷剂除在肾脏、胃肠道、指甲、头发等代谢外，仍有其他代谢途径，目前尚无相关研究报道。

随着对于砷剂研究的不断深入，目前亚砷酸不仅广泛应用于血液系统肿瘤的治疗，在肝癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤治疗中也显示出一定的作用。基于亚砷酸广阔的应用前景，更应深刻认识其可能出现的ADRs，避免严重后果，进而提高患者的生活质量。