橙皮素早期干预对APPswe/PS1dE9小鼠学习记忆能力和Aβ42、NEP的影响

2021-03-03王志成李宝群吴晓光申兴斌王瑞婷

承德医学院学报 2021年6期

王志成，李宝群，吴晓光，申兴斌，赵杨，王瑞婷*

（1.承德医学院，河北承德 067000； 2.承德医学院附属医院病理科）

β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积形成的神经炎性斑块和神经纤维缠结是目前最具特征的AD病理特征[1]。Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)依次被β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶连续式蛋白水解代谢生成,主要生成Aβ1-40和Aβ1-42[2,3]，而Aβ1-42具有更强的神经毒性[4]，脑啡肽酶(neprilysin，NEP)是Aβ的主要代谢酶，通过水解将Aβ切为小分子肽进而降低其毒性。AD发生具有不可逆性，多数临床患者已经长期处于AD轻度认知功能障碍期(mild cognitive impairment，MCI)和痴呆期。2014年,有学者构想出比临床前驱期更早的主观认知减退(subjective cognitive decline，SCD)概念[5]，以便更早的对AD患者进行积极治疗。近200种针对MCI期和痴呆期AD患者的药物临床试验失败，使得美国FDA于2018年在AD的相关指南中支持极早期干预。有研究指出，在出现临床认知功能障碍的无症状临床前驱期，Aβ经历了漫长的沉积，从可检测至阈浓度约需12年，海马萎缩约4.2年，记忆力减退约3.3年[6]，为早期干预减少Aβ沉积，延缓AD进展提供了机会。

橙皮素是天然二氢黄酮化合物，本身具有抗炎、抗氧化的药理作用。有研究表明，黄酮类化合物对AD具有改善AD学习记忆能力和保护神经元的作用[7]。本课题组前期实验表明，早期橙皮素给药会降低β、γ分泌酶的活性，减少Aβ的生成[8]，本次实验采用APPswe/PS1dE9双转基因小鼠，橙皮素不同剂量灌胃早期干预，探究橙皮素对Aβ42生成以及Aβ代谢酶NEP的影响。