平春霞， 张 静， 赵 伟， 马 良， 房 达， 崔石昌

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病与肿瘤介入治疗中心， 北京 100069

原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，其在我国发病率居恶性肿瘤的第4位，肿瘤相关死亡第2位[1]。肝细胞癌(HCC)是肝癌中的最常见的类型，是目前全球第五大恶性肿瘤。慢性肝脏疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中国的新发病例数及死亡病例数均占了全球的50%左右，因此HCC严重影响我国人民的健康[2]。

对于肝癌患者的根治性治疗，目前主要有肝切除术(liver resection, LR)和肝移植术(liver transplantation, LT)两种方法[3-4]，2种方法的选择取决于医院和医生的水平、患者的意愿及身体状况等。为了提高对这2种治疗方法结果的认识，更好的指导临床，本文回顾性分析了首都医科大学附属北京佑安医院171 例HCC患者治疗后3年的随访资料，比较LR和LT 2种方法的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依据治疗方式的不同分为LR组(n=83)和LT组(n=88)。LT组患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞罗那分期(BCLC)进行。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)病理确诊符合HCC的诊断标准；(2)LR及LT治疗均在适应证内。排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史；(2)术前曾行抗肿瘤治疗；(3)术后有肿瘤残留；(4)合并严重糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病等可能影响生存期的疾病。

1.3 随访情况 患者经过门诊及电话随访，随访主要终点为死亡或随访满3年(36个月)，次要终点为检测到肿瘤复发。

1.4 伦理学审查 本研究获得首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：LL-2018-031-K。受试者均签署知情同意书。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。分类资料组间比较使用χ2检验。比较亚组间无瘤生存期和总生存期的差异使用Kaplan-Meier和log-rank检验。检测影响预后的因素使用单因素和多因素Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例 (55.56%) 患者在50岁以下。3年随访期间共有20例(11.70%)患者失访。3年随访结束时，69例(40.35%)患者肿瘤复发，32例(18.71%)患者发生HCC相关死亡(表1)。

从基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤比例更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高、复发率更低(P值均<0.05)，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝癌患者的基本资料

2.2 无瘤生存期和总生存期 随访3年，LR组患者无瘤生存率是46.02%，而LT组患者的无瘤生存率为80.71%，两组差异具有统计学意义(P=0.006)(图1)；LR组患者的总生存率是76.44%，LT组患者的总生存率为86.99%，两组比较差异无统计学意义(P=0.219)(图2)。

图1 LR组及LT组无瘤生存率的比较

图2 LR组及LT组总生存率的比较

2.3 HCC患者结局的影响因素分析 使用Cox生存分析方法分析无瘤生存期、总生存期和临床特征之间的相关性。在无瘤生存期的单因素分析中，治疗方法和TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P值均<0.05)(表2)。多因素分析结果显示，治疗方法和TNM期是HCC患者无瘤生存期的独立预后因素[RR(95%CI)分别为0.239(0.093～0.612)、4.834(2.598～8.993)，P值分别为0.003、<0.001]。在总生存期的单因素分析中，TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P<0.001)(表2)。多因素分析发现TNM分期是HCC患者总生存期的独立预后因素[RR(95%CI)：4.970(2.052～12.037)，P<0.001]。

表2 肝癌患者无瘤生存期和总生存期的单因素分析

3 讨论

肝癌的治疗需要多学科协同、多种方法综合进行。目前临床上常用的肝癌治疗方法包括：LR、LT、局部消融治疗(射频消融治疗术为主)、经导管肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、全身治疗(包括分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、中医治疗等)等[3-5]。既往认为LT治疗的肝癌患者生存结局更好[5]。但是随着对HCC发生发展的探索、影像诊断水平的提高、局部和全身治疗方法的完善、手术技术的进步和术后多学科诊疗模式的形成，不同治疗下患者的最终结局，也随之而改善，有学者[6-7]提出目前LR治疗肝癌与LT同样取得理想效果。金子铮等[8]研究发现LT较LR治疗肝癌患者的5年生存率的优势，2005年—2011年较1989年—2004年明显缩小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他们认为这种优势的缩小是由于手术水平的进步、围手术期对肝硬化治疗的优化和对于复发肿瘤多手段的治疗。除了总体变化趋势外，治疗的结果还和医院的水平、患者的状况等多个因素相关。本研究发现LT较LR治疗肝癌3年后肿瘤的复发率明显降低，而总生存率差别不显著。Shen等[9]回顾分析了1218例LT和2068例LR治疗肝癌的患者得出结论，LT比LR在无瘤生存率和总生存率上都有优势。矫学黎等[7]对352例LR和37例LT治疗的患者进行了统计分析后也得到了相似的结论。本研究中LT组较LR组的肿瘤复发率明显降低，与文献一致。另一项纳入9篇关于LT和LR治疗HCC效果研究的Meta分析[10]结果显示，HCC患者术后第1年两种治疗方法的总生存率相似，术后第5年LR组较LT组总生存率明显降低。这与本研究中两组总生存率的结果稍有差别。该研究还认为，与LR组相比，HCC患者术后3年LT组的获益才开始表现出来，而本研究的随访截点正好是3年，因此本研究结果与其他中心的研究结果并不矛盾。肿瘤复发才是病死率增加的开始，如果延长随访时间，本研究的总生存率也将出现显著性差异。故本研究数据结合文献检索的结果，支持LT较LR治疗肝癌更有优势。

从笔者的基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组比较差异均无统计学差异，这是因为在选择LT治疗的时候，兼顾疗效与公平，平衡考虑肿瘤患者预后，主观限制了总体的肿瘤数目和大小。LT较LR治疗肝癌患者的另一优势是不用考虑患者的肝功能，可以同时解决肿瘤和肝功能衰竭两大问题，本研究入组的LT患者中有2例是Child-Pugh C级。综上所述，LT更倾向于选择肝功能储备较差的早期肝癌患者，3年无瘤生存率令人满意。

LT也存在一定的缺点，比如供体的缺乏、术中并发症多、药物排异等，为了弥补这些缺点，目前已有较多研究在推动LT的进步，包括移植方法上的改进、治疗适应证的拓展、新型抗排异药物的研发和围手术期处理的优化等[11-14]。

本研究结果还得出TNM分期是无瘤生存期和总生存期的独立预测因素，支持TNM分期在临床上的重要作用，不但可以用于指导治疗方法的选择，还能预测术后结果。但是TNM分期也有缺点，淋巴结或远处脏器转移有时术前和术中难以准确评估，因此更好的判断预后的指标和方法也是研究的热点。

另外，本研究是单中心研究，基于现有的临床资料，还存在着样本量较小、随访时间短、纳入因素不全面等因素，而且对于手术切除范围、肝移植方法、供体类型、术后治疗、医疗成本、并发症情况等因素未纳入其中，局限了研究的意义。希望将来设计多中心、样本量更大的研究来弥补以上不足,将更有利于临床工作的不断提升。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：平春霞负责课题设计、资料分析、撰写论文；张静、赵伟、马良、房达参与收集数据、修改论文；崔石昌负责拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。