徐佰国， 向慧玲， 韩 涛

天津医科大学三中心临床学院消化(肝病)科； 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室；天津市人工细胞工程技术研究中心； 天津市肝胆研究所， 天津 300170

肝细胞癌(HCC)已成为世界范围内癌症死亡的主要原因[1],而慢性乙型肝炎(CHB)是全球发生肝癌、肝硬化并发症和肝病相关死亡的主要病因之一[2-4]。由于CHB患者肝脏疾病的进展与HBV DNA的复制活性密切相关，因此，通过抗病毒治疗抑制HBV复制可以降低肝硬化和肝癌的发生风险。核苷(酸)类似物的出现明显减低了CHB相关肝癌的发生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治疗的CHB患者发生肝癌。如何对正在抗病毒治疗的患者进行肝癌的风险评估和早期识别、诊断显得尤为重要。肝癌的早期诊断不仅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是降低成本、提高效益的有效途径[14]。影响CHB进展的危险因素可分为病毒、宿主和环境因素三类。通过联合上述因素中的高危因素形成CHB相关肝癌预测模型，是近年来研究的热点，且更新较快，本文就当前针对抗病毒治疗的CHB相关肝癌预测模型的研究进展作一综述。

1 修改后的REACH-B评分预测模型(mREACH-B)

鉴于大多数接受口服抗病毒药物治疗的CHB患者，尤其是接受恩替卡韦(entecavir，ETV)和替诺福韦(tenofovir，TDF)治疗的患者，其血清HBV DNA水平较低或检测不到，血清ALT水平正常[15-17]，且抗病毒治疗后大部分患者可获得完全病毒学应答，纳入HBV DNA作为预测因子的REACH-B预测模型已不再适用。因此，产生了肝脏瞬时弹性成像对抗病毒治疗后完全病毒学应答的CHB患者肝脏相关事件发展的预测研究[18]。mREACH-B预测模型共纳入1308例CHB患者[19]。预测模型包含年龄、性别、ALT、HBeAg状态、肝硬度。该模型在整体人群中，当肝硬度值<8.0、8.0～13.0、>13.0 kPa时分别赋值为0、2、4，随访3、5年的肝癌相关风险受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.828 (95%CI：0.779～0.876)、0.806 (95%CI: 0.767～0.846)。与其他传统肝癌预测模型相比(CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC评分)[19]，其评分预测第3、5年时CHB患者HCC发生的AUC显著高于其他预测模型(P<0.05)。在抗病毒治疗患者(n=848)中mREACH-B评分的3、5年随访肝癌相关风险AUC为0.813 (95%CI: 0.767～0.859)、0.795 (95%CI: 0.755～0.835)，优于其他预测模型。但该预测模型同其他预测模型一样，阴性预测值较高，而阳性预测值不高。该研究中患者源自单一中心研究队列，且未纳入肝功能Child-Pugh B及C级患者。因此，需要外部验证评估该模型的预测效力和临床应用价值。此外使用腹部超声、血小板减少判定肝硬化可能存在假阴性。上述模型尚不能确定是否适用于接受或不接受高基因耐药屏障抗病毒药物(如ETV或TDF)治疗的CHB患者，以及伴或不伴肝硬化患者。此外应注意，该研究纳入人群并非起始即为抗病毒治疗人群，其中414例(31.7%)患者在入组后才启动抗病毒治疗。

2 PAGE-B评分预测模型

该研究[20]的目标人群为接受ETV和/或TDF治疗≥1年的CHB的白色人种。以9个中心中接受口服抗病毒药物治疗的白种人CHB患者作为队列进行研究，共纳入1815例成人CHB患者。利用8个中心数据建立了肝癌风险评分模型，通过另外1个中心(n=490)进行验证。PAGE-B评分包括年龄、性别和血小板计数，在平均50个月的中位随访中，推导队列51例(3.8%)和验证队列34例(6.9%)发生肝癌。PAGE-B评分≤9、10～17和≥18的患者5年累计肝癌发病率在验证队列分别为0、4%、16%。在临界值为10时，肝癌的阴性预测值接近100%。PAGE-B评分<10的患者5年肝癌发生风险较低，而PAGE-B评分≥10，特别是>17表明肝癌风险增加，需要持续和密切的监测。这是第一个为白色人种CHB患者制订肝癌风险评分的研究。尽管肝硬化是肝癌发生的最有力的危险因素，但它并不包括在PAGE-B模型中，因为对此模型而言，肝硬化的加入并没有显著提高预测能力。年龄、男性、低血小板和肝硬化仍是肝癌发展的独立显著预测因子。该模型预测指标可及性好，可操作性强。由于PAGE-B评分是在接受ETV、TDF治疗的人群中制订和验证的，因此不清楚它是否适用于接受其他核苷(酸)类似物治疗的患者。其是否适用于未经治疗的CHB患者和经治疗的亚洲CHB患者，尚不能确定。

3 mPAGE-B评分预测模型

该评分是对PAGE-B模型的外部验证和改进[21]。该研究纳入了2007年—2016年接受ETV或TDF治疗的CHB亚洲患者3001例，其中推导组为来自3个中心的2001例患者，验证组为另一中心的1000例患者。该预测模型中将肝硬化替换为血清白蛋白，故该评分模型包括年龄、性别、血小板计数和白蛋白。其在验证组中AUC优于PAGE-B评分模型(0.82 vs 0.72，P<0.01)。其在推导组及验证组中预测5年HCC累计发病率分别为 5.6%、5.0%。该预测模型简单、方便，易于实施，便于临床推广。该研究对肝硬化的诊断依据为放射学、内窥镜检查和/或临床情况，因此，可能存在一定的假阴性结果。此外，此预测模型未包括与HCC发生相关的病毒血清学指标(如HBsAg、HBV基因型等)，这些指标的加入是否能提高该预测模型的预测能力尚不清楚。

4 APA-B评分预测模型

Chen等[22]纳入1325例口服ETV治疗12个月以上初治CHB患者，随机分为推导组(n=883)和验证组(n=442)。治疗2、3和5年后，HCC的累计发生率分别为2.4%、4.1%和9.9%。在推导组中，年龄、血小板计数和治疗12个月后AFP水平是肝癌的独立预测因子，根据这些预测因子建立了APA-B模型。在验证组中，根据风险评分将患者分为低(0～5分)、中(6～9分)和高(10～15分)风险组。验证组2、3和5年后APA-B模型预测肝癌风险的AUC分别为0.939、0.892和0.862。APA-B评分≥6对推导组和验证组预测肝癌的敏感度分别为78.3%和90.3%，阴性预测值分别为98.1%和99.1%。同时该研究比较了APA-B、CU-HCC、REACH-B Ⅰ、REACH-B Ⅱ和PAGE-B模型的C统计量、AUC差异,其中APA-B模型的C统计量显著高于其他模型。该模型推导及验证人群均为初始ETV单药治疗患者，对于有其他核苷(酸)类似物或干扰素治疗的患者是否适用尚不明确。该研究纳入人群为CHB及肝硬化代偿期HBV感染人群，其他人群是否适用尚不明确。

5 CAMD 预测模型

该研究[23]纳入来自中国台湾和中国香港医疗保健数据库的接受EVT或TDF治疗的CHB患者。排除入组时即已存在肝硬化及曾经口服其他抗病毒治疗患者(包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定)。来自中国台湾的23 851例患者作为推导队列，在该队列的多变量Cox比例危险模型中发现，肝硬化、年龄(肝硬化和年龄存在相互作用)、男性及糖尿病是肝癌发生高危因素。将这些变量纳入后形成CAMD评分模型，并在19 321例中国香港患者中验证，在治疗的第1、2、3年，推导队列中HCC的C指数分别为0.83、0.82和0.82。在验证队列中，C指数在前3年分别为0.74、0.75和0.75。 CAMD评分按<8、8～13和>13分为低风险组、中风险组和高风险组，在推导组中3年HCC累计发生率分别为0.27%、2.40%、10.75%；在验证组中3年HCC累计发生率分别为0.72%、3.35%、9.17%。但该研究观察时间短，其远期预测能力尚不清楚,且该研究中未纳入有可能增加其预测能力的血清学、生化学、影像学指标。该预测模型集中于亚洲人群及符合抗病毒指征的人群，因此在白种人患者或病情较轻的患者中使用时需要谨慎。

6 AASL肝癌预测模型(AASL-HCC)

Yu等[24]对约10年间在韩国4家医院首次接受ETV或TDF治疗的1242例(在此之前未接受任何抗病毒治疗)CHB患者的数据库进行分析，其中推导组944例，验证组298例。研究确定了4个HCC预测因子(年龄、白蛋白、性别、肝硬化)，并利用这些因子建立了预测模型(AASL-HCC)。AASL-HCC评分在推导队列(C统计量为0.802，95%CI：0.716～0.888)和验证队列(C统计量0.805，95%CI：0.671～0.939)中预测5年后HCC发展具有很高的判别能力。根据AASL-HCC评分被分为低风险组(≤5分)、中风险组(6～19分)和高风险组(≥20分)时，在推导组和验证组3、5年肝癌累计发病率为3.9%、6.5%和4.2%、11.6%。AASL-HCC模型通过内部和外部的验证，并与CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和PAGE-B模型进行了比较，进一步证实了其可靠性。该研究纳入Child-Pugh B或C级肝硬化患者，因此，其能更好地反映真实的临床情况。根据AASL-HCC模型，40岁以下的男性和50岁以下的女性，无肝硬化，血清白蛋白水平正常，发生HCC的风险很低(风险分数：≤5)， 符合美国肝病学会发布的亚洲免疫耐受期CHB患者HCC监测指南[11]。由于该研究采用回顾性研究设计，存在选择偏倚；肝硬化并不是通过肝活检诊断，在腹水和脂肪肝情况下会影响结果判断。此外，该研究是在一个HBV基因C型占优势的地区进行的，因此对其他群体的适用性尚不明确。

7 REAL-B 评分预测模型

该研究[25]从美国和亚太地区的25个中心(其中美国6个、亚太中心19个)招募接受口服抗病毒药物治疗的成年亚洲CHB(包括亚裔美国人和本土亚洲人)患者8048例，患者按2∶1的比例被随机分配到推导组(n=5365)和验证组(n=2683) 。REAL-B模型包括7个变量(性别、年龄、酒精摄入量、糖尿病、基线是否肝硬化、血小板计数和AFP)，评分分为0～3分、4～7分、8～13分，分别对应低风险、中等风险、高风险组。REAL-B模型预测推导组3、5和10年HCC的AUC分别为0.81 (95%CI: 0.78～0.84)、0.80 (95%CI: 0.78～0.83)和0.80 (95%CI: 0.78～0.82)；其在验证组中预测3、5和10年HCC发生的AUC分别为0.83 (95%CI: 0.78～0.87)、0.81(95%CI: 0.77～0.85)、0.81(95%CI: 0.78～0.84)，显著高于mPAGE-B预测模型 (P<0.001)。此外该研究还按入组时是否有抗病毒治疗，分为经治组(n=541))和未治疗组(n=2093)进行亚组分析。结果显示无论之前的治疗状态如何及开始治疗时间，其所有年份的AUC均>0.80。但该研究没有对HBV基因型及种族进行分析，并考虑是否纳入模型。此外研究者认为应将治疗过程中相关参数纳入研究中进行分析。

上述CHB相关肝癌预测模型总结详见表1。

表1 CHB患者口服抗病毒治疗过程中发生肝癌的风险预测模型简表

8 其他

8.1 基于治疗26周后肝硬度变化建立的肝脏相关事件风险预测模型 Wu等[26]通过纳入438例来自不同临床中心接受抗病毒治疗的代偿期肝硬化患者，纳入包括年龄、基线肝脏硬度值、基线血小板计数、基线血清白蛋白、基线APRI(AST和血小板比率指数)、基线FIB-4、基线国际标准化比值和肝脏硬度值变化百分比建立肝脏相关终点事件预测模型(包括HCC)。研究表明26周时肝脏硬度值变化的百分比与肝脏相关事件显著相关。26周肝脏硬度值较基线每增加10%，肝脏相关事件校正后的风险增加9.3%。该研究纳入患者为具有明确乙型肝炎相关代偿性肝硬化的同质人群，排除了观察期间前6个月内发生肝脏相关事件患者和失代偿期肝硬化患者，可能低估肝硬化患者肝脏相关事件的发生；此外，该研究未进行外部验证。

8.2 其他尚未形成预测模型的预测因子 还有一些常规血清学监测指标及新的生物标志物成为肝癌发生风险的预测因子。如对乙型肝炎肝硬化患者经1年抗病毒治疗，AFP>5 ng/ml，预示发生肝癌的风险明显升高[27]。也有研究[28]提示CHB抗病毒治疗1年后血清ALT仍异常者，肝癌发生风险明显增加。Kim等[29]认为治疗1年后血清HBV DNA仍为阳性者，5年内发生肝癌风险明显升高。此外，对新的生物标志物——血清Mac-2结合蛋白糖基化异构体(M2BPGi)的检测或可增加肝癌风险预测的准确性[30]。但上述研究尚未形成肝癌预测模型。

临床上，适当应用风险预测模型，将有助于识别高危患者，应根据患者的风险状况提供不同级别的关注和不同程度的肝癌监测强度，进而实现个体化管理。肝癌预测模型有助于根据肝癌风险水平优化抗病毒治疗。对于已经接受治疗的患者，可优化指导抗病毒方案。

9 展望

虽然血清HBV DNA水平被发现是HCC风险的有效预测因子，但在抗病毒治疗时代，许多包含HBV DNA的预测模型将不再适用。当前肝癌的风险预测模型普遍存在敏感度较低的问题，且推导、验证人群的基线特征、入排标准各不相同，常导致推广应用于其他人群时存在偏差。这些问题说明不可能存在一个可以用于所有CHB抗病毒治疗发生HCC的预测模型，未来更需要对不同基线特征的人群进行亚组分析，形成针对不同特征人群的个体化、更精准的预测模型。此外，随着基因组学、代谢组学的进步以及新的生物标志物的出现，这些指标在预测模型中的价值值得不断探索、研究。

作者贡献声明：向慧玲负责课题设计，拟定写作思路；徐佰国负责文献资料查阅及分析撰写论文；韩涛负责修改论文，指导撰写文章并最后定稿。