董书勤 闵黎 杨志义 王颖

昆明医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科650101

肺栓塞是呼吸科的常见疾病,其发病率和病死率高,容易误诊,对患者的生命造成严重威胁。因此,快速有效的诊断、及时合理的治疗可以帮助患者改善预后。D-二聚体作为纤维蛋白降解的产物,其水平升高与血栓形成及凝血相关性疾病密切相关,是诊断肺栓塞不可或缺的辅助检查。近些年,为了提高D-二聚体的临床实用性,许多学者对其临床应用进行了更多的深入研究。本文综述了近年来D-二聚体在肺栓塞诊断、病情判断及预后评估等方面的研究进展。

1 肺栓塞

肺栓塞是呼吸系统的危急重症之一,是由于栓子(如血栓、脂肪栓子等)阻塞肺动脉或其分支而引起的一组疾病或临床综合征。据统计,肺血栓栓塞约占肺栓塞的90%以上,一般所说的肺栓塞即指肺血栓栓塞[1]。肺栓塞已成为继冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性卒中后心血管系统疾病死亡的第三大常见原因[2]。肺栓塞的临床表现从无症状到猝死,取决于患者的肺血管阻塞程度和心血管储备情况,典型症状包括呼吸困难、胸痛、咯血,有时表现为晕厥,而多达50%的肺栓塞患者无症状[3]。由于缺乏临床症状的特异性,有时会与急性冠状动脉综合征、气胸、主动脉夹层、肺部感染等疾病难以鉴别。未经治疗的致死性肺栓塞病死率可达30%,而治疗后致死率可降至3%～5%[4]。因此,要尽可能早诊断、规范治疗,对提高疗效具有重要意义。

2 D-二聚体概述

2.1 D-二聚体 D-二聚体是纤维蛋白单体溶解形成的特异性产物,是纤维蛋白被Ⅷ因子活化后再被纤溶酶水解的产物。急性肺栓塞时被纤维蛋白溶解产生大量D-二聚体,其在血液中的浓度呈升高趋势,D-二聚体对于高凝状态和血栓形成有很高的敏感性[5]。正常人血液中的D-二聚体浓度很低,因此D-二聚体水平升高是临床诊断肺栓塞的重要辅助检查之一[6]。

2.2 传统D-二聚体阈值的优点 由于肺栓塞的症状及体征均缺乏特异性,因此需要进行客观检查。肺动脉CT血管造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)因其较高的诊断准确率和较大的适用范围而被推荐为大多数肺栓塞患者首选的影像检查方法。随着CTPA的广泛应用,大部分亚节段性肺栓塞被过度诊断,此外CTPA有辐射暴露、造影剂诱发肾病、造影剂过敏、费时等缺点。在1988年,首次报道了肺栓塞患者血液中D-二聚体水平升高,随后将其作为评估疑似肺栓塞患者的一项重要辅助检查,以500μg/L为界,临床医师主要关注其阴性预测价值,D-二聚体阴性可用于排除肺栓塞[7],D-二聚体对肺栓塞敏感性高达95%[8]。此外,D-二聚体水平的升高与肺栓塞复发风险增高有关[9]。根据Keller等[10]的研究,经临床风险评估结合D-二聚体检测后,33.3%左右疑似肺栓塞的患者不用接受影像学检查就可安全地排除肺栓塞。对于高度怀疑肺栓塞的患者,应用合理的D-二聚体检查策略方便准确,可避免过度的CTPA检查,使患者免于暴露于大剂量辐射,降低患者的治疗费用。

2.3 传统D-二聚体阈值的缺点 D-二聚体检测通常具有较高的诊断敏感性且能降低患者的辐射暴露,但由于该生物标志物的病理生理学特点,其特异性较低。血浆D-二聚体浓度不仅在血栓形成和凝血激活中增加,在怀孕、癌症、创伤、炎症和高龄等情况下D-二聚体浓度也会增加,这些导致D-二聚体水平升高的其他来源是其特异性不高的原因[11]。其中D-二聚体浓度随年龄的增长而增加,在≥70岁的健康人群中,仍有50%的人D-二聚体水平高于临界值[11],且年龄作为肺栓塞的独立危险因素,罹患肺栓塞的可能性会随年龄的增加而增加。因此,在老年患者中使用D-二聚体需探讨新的临界值[12]。此外,大量研究发现D-二聚体水平会由于肾功能的损害而显著升高,因此肾脏功能不全会导致D-二聚体筛查肺栓塞的效率下降[13]。这些引起D-二聚体浓度升高的因素影响了D-二聚体在肺栓塞诊断中的筛查效率,限制了其临床应用。此外,大量临床实践证明D-二聚体对肺栓塞的诊断有较高的敏感性,但有相关报道提示有0.3%～5.6%D-二聚体正常的患者被诊断为肺栓塞,考虑可能与在血管远端的栓塞、纤溶酶原浓度低或处于疾病早期或晚期等原因有关[14]。对于高度怀疑肺栓塞的患者,不应以D-二聚体阴性为标准排除肺栓塞,而应该行进一步检查明确诊断。

3 D-二聚体的应用

由于传统的D-二聚体使用策略的局限性,许多学者对其在临床中的应用进行了深入研究,提高了D-二聚体的临床应用范围和价值。

3.1 年龄校正的D-二聚体临界值(age-adjusted D-dimer,AADD) 随着年龄增长,D-二聚体浓度增加,未经校正的D-二聚体检测的特异性被降低,限制了其在老年肺栓塞患者中的应用[12]。基于这样的临床实际,2019年欧洲心脏病学会在《急性肺栓塞诊断和管理指南》[15]中强调应依据年龄来划分D-二聚体的临界值,新指南建议在老年人中使用AADD。《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[16]也推荐使用该策略,即如果患者年龄≤50岁,D-二聚体的临界值为500μg/L,当年龄超过50岁时,D-二聚体的临界值为(年龄×10)μg/L。与所有年龄段的患者均使用500μg/L临界值相比,该方法在保持高敏感度的同时,还提高了D-二聚体检测的特异性和阳性预测值[17]。一项前瞻性研究显示,使用AADD还可减少需要行CTPA检查的患者数量[8]。Buntine等[18]的研究发现,AADD联合肺栓塞预测量表在疑似肺栓塞患者中有较高的排除价值,在诊断率保持不变的情况下,患者的成像需求相对减少了40%。但也有研究显示与传统的临界值相比,使用该策略会产生一个额外的假阴性事件[19],且由于AADD仅适用于50岁以上患者,因此它不会降低年轻患者的辐射暴露[20]。

3.2 根据临床概率调整D-二聚体临界值 在怀疑有肺栓塞的患者中,肺栓塞发生的可能性通常使用临床可能性预测量表评估,它是为提高肺栓塞临床诊断有效性而设计的一种诊断策略。肺栓塞发生的概率基于临床评分,量化每个疑似肺栓塞患者的病史、体征和症状,如果评分低,患者就不太可能发展成肺栓塞,高分表明可能性更高,通过评分可以将患者发生肺栓塞的概率分级[20]。目前Wells评分以及Geneva评分在临床应用较广泛。Wells于20世纪90年代设计了一个临床评分系统,将患者分为低、中、高风险的肺栓塞患者[21],后经不断改进并命名为Wells评分,该量表使用方便,经临床实践证明Wells评分具有较好的临床符合率[15]。Geneva量表是由日内瓦学者Wicki制定的,后法国学者Le Gal提出了修正的Geneva评分,2014年欧洲心脏学会简化了Wells评分和Geneva评分,以提高实用性和便捷性,目前国内及国外的最新指南均推荐使用简化的评分[15-16]。

根据临床概率调整D-二聚体临界值的策略是使用2倍的D-二聚体阈值(1 000μg/L)来排除临床概率较低的患者的深静脉血栓,而临床概率中等的患者使用常规阈值(500μg/L)。在怀疑肺栓塞的患者中,临床概率调整策略的基本原理是,如果临床概率已经很低,不管是否使用更高和更敏感的阈值,阴性预测值仍然会很高。与在所有患者中使用500μg/L的常规临界值相比,根据临床概率调整D-二聚体临界值显示出可以增加排除肺栓塞患者比例,同时仍然保持较高阴性预测值[22]。有研究表明,D-二聚体水平＜1 000μg/L且临床评估风险低的疑似肺栓塞患者或D-二聚体水平低于500μg/L且临床评估风险中等的患者肺栓塞的发生率较低,使用该策略可以使疑似肺栓塞患者的影像检查需求减少33.9%[20]。

3.3 YEARS法 YEARS法是近来年提出的疑似肺栓塞的评估策略,该策略适用于血流动力学稳定、≥18岁且临床怀疑肺栓塞的患者[23]。在推导和验证研究的基础上,YEARS法的评估标准包括深静脉血栓形成的临床表现、咯血、肺栓塞是否是最可能的诊断及血浆D-二聚体水平[24]。YEARS法细化了D-二聚体诊断水平,根据满足的标准数目不同,采取不同的D-二聚体阈值,在不满足YEARS法的3条标准且D-二聚体＜1 000μg/L,符合YEARS法3条规则中的1条或多条但D-二聚体＜500μg/L时,可以考虑排除肺栓塞,其余情况的疑似患者需进一步行CTPA检查。一项前瞻性、多中心的研究评估了YEARS法的安全性和有效性[23],该研究表明,YEARS法安全地排除了急性肺栓塞,与标准算法相比,CTPA的需求绝对减少了14%。一项针对妊娠患者的研究显示,YEARS法可在妊娠期间安全地排除肺栓塞,其中32%～65%的患者避免了CTPA检查[25]。YEARS法与AADD相比,YEARS法使需要CTPA检查的患者减少8.7%,造成这种差异的主要原因是YEARS法适用于所有年龄段的疑似肺栓塞患者,而不仅仅是50岁以上的患者[23]。YEARS法的另一个优势是,与AADD不同,它有助于排除有室颤的年轻患者,从而降低患者的辐射暴露风险[22]。

3.4 D-二聚体在妊娠妇女中临界值的调整 当处于妊娠状态时,D-二聚体的水平会增高,对于该阶段的妇女,高凝状态保护其免受流产和分娩的出血并发症。然而,怀孕妇女罹患静脉血栓栓塞的风险与未怀孕的女性相比增加了4～5倍[26],若采用500μg/L的临界值,4.8%的中期孕妇和23.8%的晚期孕妇的D-二聚体水平超过该临界值[27]。D-二聚体水平在妊娠过程中的升高限制了其在孕妇中的应用,需进一步的研究来确定D-二聚体在妊娠妇女中的临界值,以排除每个妊娠阶段的肺栓塞。Ercan等[27]研究建议,D-二聚体检测的参考间隔为孕早期110～400μg/L,孕中期140～750μg/L,孕晚期160～1 300μg/L。而对于产后的孕妇,一项包括16 127名孕妇的研究表明[28],产后24 h内D-二聚体水平的最佳阈值为3 695μg/L,其特异性为75.5%,敏感性为73.7%,并认为D-二聚体3 700μg/L可作为产后静脉血栓栓塞症的独立预测因子,因此对产后妇女进行D-二聚体检测是必要的,如果D-二聚体＞3 700μg/L,则应仔细评估其他与肺栓塞相关的危险因素；当D-二聚体水平＞5 500μg/L时,建议用低分子肝素预防性抗凝；当D-二聚体水平＞7 100μg/L时,建议用影像学检查。

3.5 D-二聚体在复发性肺栓塞中的应用 肺栓塞复发率高,停止抗凝治疗后检测D-二聚体水平可用于预测复发,并可用于决定抗凝治疗是否需要延长[29]。D-二聚体是肺栓塞复发的最重要的预测因子,相关研究可在文献中找到。相关研究证实高水平D-二聚体与复发风险增加有关[30],该结果也在儿童和青少年中被证实[31]。D-二聚体升高作为肺栓塞复发的独立危险因素[32],因此应定期检查肺栓塞患者的D-二聚体水平以评估个体复发风险。在初次和长期(通常为3～6个月)抗凝治疗后,若患者没有高出血风险,建议对复发风险高的患者延长抗凝时间[33]。该研究还发现,停止抗凝治疗后D-二聚体持续阴性的患者复发率较低,不建议延长抗凝时间；相反,在第一次停止抗凝治疗后D-二聚体持续阳性的患者建议恢复抗凝[33]。而针对抗凝会导致的严重出血事件,有研究表明,在首次被诊断静脉血栓栓塞症时测得的高水平D-二聚体(8 300μg/L)可识别出有严重出血风险的患者,特别是在抗凝治疗的前3个月[34]。D-二聚体不仅可预测复发肺栓塞,还可作为抗凝治疗出现严重出血风险的预测性生物标志物,指导抗凝药物的使用疗程,为患者制定针对性较强的治疗方案。

3.6 D-二聚体在肺栓塞预后评估中的应用 肺栓塞病死率高、易误诊,研究影响肺栓塞预后的因素,尽早进行对症处理对改善患者预后、提高生存质量至关重要。有研究发现,急性肺栓塞患者的各种临床参数,如动脉低血压、心动过速和氧饱和度降低,已被证明有助于评估急性肺栓塞患者的预后[35]。有研究表明,D-二聚体与疾病严重程度与动脉低血压、心动过速和低氧血症等临床替代指标显著相关[5]。肺栓塞是呼吸科急症,病理上,血栓会部分堵塞肺动脉,大的肺动脉栓塞伴有肺血管床50%闭塞时通常伴有右心室功能不全和左心室充盈连续受损,会导致心输出量降低,这些血流动力学损害的迹象与死亡率增高及预后不良有关[36]。CTPA研究表明,D-二聚体水平升高与肺动脉血栓负荷显著升高有关[37]。Keller等[10]的研究表明,D-二聚体水平受肺栓塞的影响,但不受癌症、肺部感染、年龄或肾功能不全的影响,肺栓塞的血栓负担与D-二聚体水平升高有关,而D-二聚体水平＞1 180μg/L可预测血压正常患者的右心室功能不全。因此,可通过D-二聚体水平及早了解患者病情,及早采取相应的临床措施,使患者的预后得到改善。

4 总结与展望

D-二聚体在临床实践中具有经济、简便、实用性高等特点,在肺栓塞患者的诊断、判断病情严重程度及预后中得到广泛应用。近些年来出现的年龄校正的D-二聚体临界值、根据临床概率调整D-二聚体临界值、YEARS法等方法是经典方法的新应用,它们保持了D-二聚体高敏感度的同时提高了特异度,提高了筛查肺栓塞的效率,使患者免于辐射暴露并节约了医疗资源。虽然D-二聚体的应用目前已经有许多新进展,但D-二聚体的特异性仍未达到临床医师的理想状况,仍有部分假阳性病例,因此仍需进行更多的研究,使D-二聚体更好地指导临床实践。

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