李狄非 卢文菊 郑则广

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心510120

COPD是全球范围内最常见的慢性气道疾病,在我国的发病率更高并呈上升趋势。COPD患者较健康人群更易出现营养不良的表现,且患者体质量指数与预后呈现负相关关系[1]。研究表明:COPD患者营养不良的发生率约为50%[2],出现COPD营养不良的患者常表现为体质量减轻及四肢肌肉萎缩[3]。同时,营养不良的患者会出现肺功能下降[4]、活动能力减低[5]、抑郁风险增加[6],危重者甚至出现肺恶病质[6]等情况,患者的生存质量和寿命受到严重影响；改善COPD营养不良有利于改善预后。为了帮助COPD患者提高营养状况,需明确COPD患者营养不良的发生机制。本文拟总结COPD营养不良的发生机制,并主要从肠道菌群及特定的Cbl-b基因进行综述,阐明它们对COPD营养不良的影响。

1 COPD营养不良的发生机制

目前已有许多研究探索COPD营养不良的机制。全身性炎症[7]、内分泌激素如瘦素分泌增加、胰岛素抵抗、厌食、消化吸收功能障碍、基础代谢率高、肌肉功能障碍[8]、肠道菌群改变[9]、机体基因表达变化[10]等,都可能是影响COPD营养状态的重要因素。

2 肠道菌群与COPD营养不良

2.1 肠道菌群 肠道菌群是胃肠道内微生物总和(包括细菌和各种微生物)。它包含数十万亿种微生物,包括至少1 000种已知细菌,其中绝大多数属于厚壁菌门和拟杆菌门。胃肠道微生物组包含超过300万个独特基因,数量是人类基因的150倍,故肠道菌群也可被称作人类的“第二个基因组”[11]。肠道菌群可以充当“看不见的器官”,作为新的药物治疗靶点已在动物、器官和细胞中进行了研究,并在药物开发中表现出综合性的优势[12]。现在已经知道肠道菌群在多种疾病中发挥重要作用,肠道菌群失衡与炎症性肠病、肠易激综合征、脂肪肝、2型糖尿病、过度肥胖等疾病密切相关[13-17]。

2.2 肠道菌群与营养 肠道菌群与营养状态密切相关。肠道菌群失调可以直接或间接地影响机体的营养状态,引起体质量减低等一系列临床改变。Guo等[18]科学家发现功能性便秘老年患者的肠道菌群组成与健康对照组显著不同,健康对照组的肠道菌群的物种多样性大于老年功能性便秘患者。在老年功能性便秘患者中,菌丝菌和变形杆菌的丰度显著降低,而拟杆菌、普氏杆菌、乳球菌、瘤胃球菌和丁酸弧菌的丰度显著增加。功能性便秘常常可以影响人体的体质量,由此可以看出老年功能性便秘患者的营养状态可能与肠道菌群改变密切相关。Smith等[19]在2013年发表了一篇具有里程碑意义的研究文章,是关于双胞胎的肠道菌群的研究,随访了马拉维的双胞胎的微生物群在3年间的变化情况。他们发现,虽然许多双胞胎食用相同的食品,共同生活在一起,却有不一样的肠道菌群。双胞胎中的其中一个表现出kwashiorkor病(蛋白质营养不良病),而另一个则是健康的。当研究员将蛋白质营养不良的双胞胎的肠道菌群移植到小鼠体内并辅以特殊饮食,小鼠就表现出可由特殊营养物质短暂纠正的氨基酸、碳水化合物的吸收不良及体质量下降。Ridaura等[20]另外进行了结果相近的实验,他们选择了一对体质量相差较大的双胞胎,将双胞胎姐妹的肠道菌群分别移植在2组小鼠身上,喂同样的食物(低脂肪、高膳食纤维)。结果显示,移植了“体质量较高女孩的菌群”的小鼠体质量较重,而移植了“体质量较轻女孩的菌群”的小鼠体质量较轻。此实验用双胞胎来尽量排除了遗传基因对体质量的影响,从而着重研究了肠道菌群在人体体质量差别中起到的重要作用。粪菌移植对机体营养起着重要作用,移植“体质量较高女孩的菌群”可以改善患者的营养不良状况。这些研究都表明肠道菌群可以影响机体的营养状态,肠道菌群与营养密切相关。

2.3 COPD存在肠道菌群失衡 关于慢性气道炎症性疾病的肠道菌群研究,现已有部分开展。Zheng等[9]通过长期烟雾暴露建立慢性支气管炎大鼠模型发现,大鼠的肠道菌群组成中,总需氧菌、产气荚膜梭菌、肠杆菌和肠球菌在第20天时就显著增加。并且第70天肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌与第50天相比显著减少。Arrieta等[21]发现具有罹患哮喘风险的婴儿在生命的前100天内表现出短暂的肠道微生物失调。COPD患者也存在菌群的紊乱,已有许多科学家发现,COPD患者存在呼吸道菌群的紊乱。Sze等[22]发现健康人群及GOLD 4级患者存在10个操作分类单位的不同,并且与肺气肿、气道重塑以及CD4+T细胞浸润组织有关的微生物多样性下降有关。特定的操作分类单位也与中性粒细胞、嗜酸粒细胞和B细胞浸润有关。吸烟也可以引起肠道菌群的改变。Charlson等[23]发现,人类上呼吸道的不同区域包含特征性的微生物群落,这些微生物群落在吸烟患者中表现出无序的规律,可能导致该人群中呼吸道并发症的流行。Biedermann等[24]观察到戒烟后机体微生物组成发生了变化,其中厚壁菌和放线菌的数量增加,拟杆菌和变形杆菌的比例降低。此外,戒烟后微生物多样性增加。Sun等[25]调查了COPD急性加重期间肠道和肺部微生物的动态变化,发现COPD急性加重患者肠道微生物组的丰度和多样性随着疾病进展和治疗变化巨大。

3 Cbl-b与COPD营养不良

3.1 Cbl-b Cbl-b是哺乳动物Cbl家族的成员,该家族由c-Cbl、Cbl-b和Cbl-3组成,其与泛素-蛋白酶体系统密切相关[26]。泛素-蛋白酶体系统受3种酶的调控:泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶。Cbl-b蛋白起着泛素连接酶的作用,它可以泛素化特定的目标蛋白,泛素标记的蛋白质会被蛋白酶体特异性降解[27]。Cbl-b已被证实与机体免疫密切相关,其在T细胞的激活、耐受及分化和B细胞的激活、耐受等均起着重要的作用。Cbl-b通过其靶蛋白的泛素化发挥其功能。这些靶蛋白包括p85、PI3K的调节亚基。p85的非降解泛素化阻止其募集至CD28,从而阻止了PI3K的激活,PI3K是由共刺激性CD28受体引发的重要信号传导途径。此外,Cbl-b还可通过诱导PLC-γ泛素化,通过减少PLC-γ的酪氨酸磷酸化调节从而干扰无反应细胞中的TCR信号传导。T细胞耐受时泛素连接酶的另一个共有底物是蛋白激酶PKC-θ。缺乏PKC-θ的T细胞在刺激CD3和CD28时,在NFAT的激活、IL-2的产生以及增殖方面显示出严重缺陷。尽管并非所有CD28衍生的信号都依赖于PKC-θ,但是小鼠模型显示,缺少PKC-θ会诱导T细胞无反应性,其表型与CD28缺陷细胞相当[28]。目前,Cbl-b已被发现在许多疾病中发挥功能,敲除Cbl-b基因会引起自身免疫性反应,引发一些疾病,如乳腺癌[29]、骨质减少症[30]、脑脊髓炎[31]、多发性硬化[32]、哮喘[33]。

3.2 Cbl-b与肠道菌群 目前对于Cbl-b与肠道菌群的研究未见报道。然而已有文章报道Cbl-b可从免疫的方向调节机体炎症[34]。目前,也有研究探索Cbl-b与肠道内促炎菌群及抗炎菌群的关系,观察敲除Cbl-b后肠道是否会出现促炎菌群及抗炎菌群的失衡,并探讨其与引起肠道炎症性的病理改变、机体消化吸收不良、营养障碍的相关性。

3.3 Cbl-b与营养 目前对于Cbl-b与营养学的研究并不多。Nikawa等[35]通过调查太空中的大鼠腓肠肌基因表达发现,暴露于太空中的大鼠,泛素依赖性蛋白水解途径在肌肉萎缩中起重要作用。例如,航天飞行上调了泛素连接酶Cbl-b的表达。他们还使用过氧化氢处理骨骼肌细胞诱导了Cbl-b的表达。并认为这是由于线粒体产生的氧化应激源激活了暴露于失重状态的骨骼肌中的泛素系统。Uchida等[36]通过在太空中的体外实验得到结论,在微重力条件下,活性氧升高可能是骨骼肌细胞中的关键,其通过ERK-Egr信号通路激活Cbl-b表达来调节肌肉质量。这些研究表明Cbl-b与氧化应激及营养关系密切。而慢性缺氧是COPD患者疾病进展中的重要特点,机体对慢性缺氧的适应最终会加速肌肉蛋白的分解、肌肉功能障碍[37]。这表明Cbl-b在COPD营养不良中或许发挥重要的作用。

3.4 Cbl-b与呼吸系统疾病 目前对Cbl-b与呼吸系统疾病的研究较少,主要集中于呼吸道肿瘤方向。Zhang等[38]从非小细胞肺癌主要治疗药物埃克替尼药物耐受性问题着手,发现埃克替尼可以通过抑制核转录因子κB升高Cbl-b的表达,而Cbl-b高表达有助于增强表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌细胞对埃克替尼的敏感性。这项研究强调,Cbl-b的低表达可能是埃克替尼治疗效果的主要障碍。Li等[39]发现Cbl-b在肺鳞癌和肺腺癌中的表达差异,在肺鳞癌及肺腺癌中Cbl-b的表达与患者存活率的相关性不同。敲低Cbl-b基因可以促进几种肺腺癌细胞的迁移和侵袭,但抑制了某些肺鳞癌细胞的侵袭。Cbl-b基因与气道炎症也有文章报道。Oh等[40]发现Cbl-b缺乏症可能导致小鼠气道对卵清蛋白过敏原的耐受性下降,这可能是由于T效应细胞的激活增加所致,表明Cbl-b是在环境中暴露于气敏原后维持肺稳态的关键因素。Bachmaier等[41]发现急性肺部炎症Toll样受体4的多菌血症模型中,Cbl-b表达的缺失会加剧急性肺部炎症并降低生存率。Cbl-b的缺失显著增加败血症诱导的炎性细胞因子和趋化因子的释放。在缺乏Cbl-b的情况下,中性粒细胞表面Toll样受体4表达的下调受到破坏,由此可知Cbl-b调节败血症诱导的Toll样受体4介导的急性炎症反应。

4 展望

COPD营养不良的发生机制现在尚不明了,目前探讨甚多。Cbl-b基因作为一种与炎症密切相关的基因现已在许多疾病中开展研究,其与自身免疫有着非常紧密的联系。现也有文献报道其与骨骼肌萎缩有关,而COPD患者常出现慢性缺氧引起的骨骼肌适应性萎缩,表明Cbl-b或许与COPD营养不良密切相关。肠道菌群是人体的重要器官,其对人体的免疫、全身性炎症、营养均具有重要作用。COPD作为一种慢性的全身性疾病,其营养的失衡可能涉及多个方面。从炎症及免疫出发,或许是探究其营养不良发生机制的重要方向。因此,从Cbl-b基因与肠道菌群的角度研究COPD营养不良可能为进一步理解、治疗COPD营养不良带来新的希望。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突