吕润霖，杨鹏，郑丹

贵州中医药大学第二附属医院 贵州贵阳 558003

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常见的并发症之一，以肾小球硬化和肾小管间质纤维化等为主要病理特征，临床表现为水肿，蛋白尿及氮质血症，随着病情的不断恶化，患者逐渐发展为慢性肾功能衰竭。目前西医上以控制血糖，降压，调脂及抗炎等对症治疗为主，但治疗效果及其产生的毒副作用远不能满足临床的需要[1]。近些年来，中医药联合西医治疗被广泛推广运用，可以减轻各项临床症状，特别是在延缓病情发展及其改善患者生活质量上疗效显著[2]，但中医药对DN的治疗效果尚缺乏高质量的大样本研究。24h尿蛋白和血清尿素氮是肾功能损伤最常用的评级指标，本研究拟收集以“黄芪和山药”为君药的方药治疗DN的相关文献，以24h尿蛋白和血清尿素氮为观察指标，通过Meta分析以“黄芪和山药”为君药的方药联合西医治疗是否优越于单纯的西医治疗，以期为 “黄芪和山药”为君药的方剂治疗DN提供循证医学证据。

资料与方法

1 文献检索

从中国知网数据库（CNKI），维普数据库及万方数据库中，检索以“黄芪与山药”为药对的方药治疗DN的随机对照试验，检索时间截止2019年11月。中文检索词：黄芪，山药，糖尿病肾病，24尿蛋白，血清尿素氮。

2 文献选择

2.1 纳入标准 ①所有文献必须是随机对照试验；②糖尿病的诊断符合WHO（1999年）或者 ADA（2010年）诊断标准，研究对象不受患者糖尿病分期、年龄、性别、病程及种族的限制；③所筛选文献的对照组必须为常规的降压、降糖及降脂的西医治疗，但不受药物种类、剂量及干预时间限制；所选文献的治疗组必须是以 “山药和黄芪”为君药的方药（剂型，剂量及疗程不限）+对照组相同的西医治疗。

2.2 排除标准 ①研究对象含有严重的心血管，肺脏及肝脏疾病等的文献剔除；②尿路感染，慢性肾结石，高血压肾病，肾小球肾炎和肾病综合征等影响尿蛋白的文献剔除；③试验组和 （或）对照组使用中药的剔除。

3 方法学质量评价

2位研究者各自参照纳入和排除标准，独立进行文献检索、数据提取和质量评价，再交叉核对，如遇分歧二者讨论解决。纳入文献的方法学质量评价，根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法进行评估，内容包括：①参与者是否实施盲法；②是否随机分组；③是否隐蔽分组；④收集资料和结果分析的人员是否实施盲法；⑤结果数据是否完整；⑥是否属于选择性结果报告；⑦是否有其他偏倚产生原因。按上述标准共分3级，全部满足上述标准者为“A级”；满足上述标准3项及以上者为“B 级”；满足上述标准2项及以下者为 “C级”。

4 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计分析，评价指标用加权均数差（weighted mean differences，WMD）和95%置信区间（95%CI）表示，采用χ2检验及相应P值对纳入的研究数据进行异质性检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义，反之，无统计学意义。用I2表示异质性，当I2＞50%时，说明各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析；当I2＜50%时，说明各研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型分析；以中药用药疗程进行亚组分析，即≥12w和≥24w组，以判断以“黄芪和山药”为君药的方药对尿蛋白和血清尿素氮的影响是否存在时间依赖性，同时可排除混杂因素以及差异因素的存在。本研究治疗组和对照组治疗前、后差值的均数与标准差具体方法：Mean=X1-X2（X1：治疗前的均数，X2：治疗后的均数）SD=（S1：治疗前标准差，S2：治疗后标准差）

结 果

1 文献检索结果

初步检索筛选出相关文献149篇，阅读摘要剔出80篇，综述剔出9篇，重复内容剔除3篇，动物实验剔除6篇，无西医对照研究剔除5篇，进一步全面阅读全文剔除40篇，共同排除不符合纳入标准的文献，最终纳入12篇文献（共用4篇，24h蛋白尿9篇，血清尿素氮7篇），纳入研究的基本特征见表1。

2 纳入研究的质量评价

12项纳入的研究提及随机分组6项，隐蔽分组8项，盲法7项，双盲法7项，结果记录完整，选择性偏倚不详。所有研究均无退出/失访。所有研究文献质量等级为B级。见图1，图2。

3 24h蛋白尿蛋白含量Meta分析

9个纳入研究的文献实验组和对照组均报道了24h尿蛋白定量治疗前后的变化情况，实验组441例，对照组432例。Meta分析提示各研究间存在统计学异质性，采用随机模型分析结果显示，P＜0.00001，提示经“山药+黄芪”方药治疗的糖尿病肾病患者，24h尿蛋白含量明显减少。进一步以治疗组干预时间进行亚组分析发现，方药干预4w的亚组，P=0.0009，干预12w的亚组，P＜0.00001，提示“山药+黄芪”方药对糖尿病肾病尿蛋白的影响无时间依赖性。见图3。

4 血清尿素氮含量改变的Meta分析

7个纳入研究的文献实验组和对照组均报道了血清尿素氮治疗前后的变化情况，实验组361例，对照组358例。Meta分析提示各研究间存在统计学异质性，采用随机模型分析结果显示，P＜0.00001，提示经“山药+黄芪”方药治疗的糖尿病肾病患者，血清尿素氮明显减少。进一步以“山药+黄芪”方药干预时间进行亚组分析发现，方药干预4w的亚组，P=0.003，干预12w的亚组，P＜0.0001，提示两个亚组在治疗前后均可减少血清尿素氮含量，但影响结果无时间依赖性。见图4。

表1 纳入研究的12篇文献基本特征

图1 偏倚风险汇总（12项文献偏倚风险判断）

图2 偏倚风险比例（12项文献偏倚风险比例）

图3 “山药+黄芪”方药治疗糖尿病肾病前后24h尿蛋白均数差变化Meta分析

讨 论

中医是治疗DN的主要方法之一。祖国医学虽然无“DN”的历史记载，但中医的“肾消”“肾劳”“尿浊”“胀满”“水肿”及“消渴”等的描述与DN的临床表现相似，通过中医的辨证论治，该病多为本虚标实之证，虚、瘀、浊为基本病机；虚以气虚为主，并伴有阴虚、血虚及阳虚；标实表现为脉络瘀滞和浊毒内蕴，其中脉络瘀滞贯穿于DN的全过程，治疗以补气虚、活血通络、利水 渗湿、解毒化瘀化浊为主[15，16]。中药黄芪具有生津止渴，益气养阴，利水消肿之功效，可扩张血管，改善微循环，增加肾血流量，从而改善DN的蛋白和脂质代谢紊乱[17-19]。山药具有补中益气，益肾气及健脾胃的作用，可促进肾脏再生修复[20]。黄芪和山药是目前中医治疗DN的常用药和首选药，本研究以“黄芪和山药”为君药的方剂为切入点，通过Meta分析方法系统评价中医对DN的治疗效果，为中医治疗糖尿提供循证医学证据。

图4 “山药+黄芪”方药治疗糖尿病肾病前后尿素氮均数差变化Meta分析

本研究以24h尿蛋白作为DN疗效的评价指标，通过Meta分析的方法对9篇文献以“黄芪+山药”为君药的治疗组和对照组治疗前后均数差进行比较，发现I2＞50%，采用随机模型对文献进行统计分析，结果 显 示WMD=8（P＜0.00001），I2=94%，提 示以“黄芪+山药”为君药的方药辅助西医治疗可以减少尿蛋白的产生。以治疗疗程进行亚组分析研究显示，疗程大于等于4w的亚组结果显示WMD=3（P＜0.0009），I2=82%，疗程大于等于12w的亚组结果显示WMD=4（P＜0.00001），I2=96%，提示两个亚组中以“黄芪+山药”为君药的方药治疗组同样可显著减少尿蛋白的产生，但对尿蛋白的抑制作用不存在时间依赖性。以血清尿素氮作为疗效评价时，Meta分析对7篇文献进行比较，发现I2＞50%，采用随机模型对文献进行统计分析，结果显示WMD=6（P＜0.0001），I2=81%，提示以“黄芪+山药”为君药的方药辅助西医治疗同样可减少血清尿素氮的产生。以治疗疗程进行亚组分析研究显示，疗程大于等于4w的亚组和疗程大于等于12w的亚组，结果分别为P=0.003和P＜0.0001，提示两个亚组中以“黄芪+山药”为君药的方药治疗组同样可减少血清尿素氮的水平，但对血清尿素氮的影响不存在时间依赖性。

从上述统计结果看，无论以24h尿蛋白还是血清尿素氮为观察指标，以及它们的亚组分析，Meta统计分析的结果I2均大于50%，提示Meta分析存在偏倚风险。其异质性产生的原因可能有：①12篇文献中DN患者的严重程度不同，不同文献DN治疗前的尿蛋白和血清尿素氮存在显著差异；②本研究是以“黄芪+山药”的中药方药为切入点，12篇文献中中药组方存在较大差异；③实验组和对照组虽然含有相同的西医药物治疗，但不同的文献研究采用的西医药物存在较大差异；④纳入的12篇文献研究质量评价存在一定差异。但本研究治疗组和对照组均为患者药物治疗前后对照，发生偏倚风险应该对结果影响较低。

综上所述，我们得出如下结论：以“黄芪+山药”的中药方药可以辅助西医治疗减少尿蛋白和血清尿素氮的含量，从而延缓DN的发生发展。 但要得到更可靠的循证医学数据，尚需要收集更多高质量的研究，包括严格的双盲对照和随机试验、DN分期一致以及同样的西医或中药方药干预等。