游旭军， 周青， 傅伟， 李其信， 田雪飞， 周兴， 吴泳蓉， 盛文

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410006；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410011；3.深圳市宝安中医院（集团），广东 深圳 518101

西黄丸是临床上治疗肿瘤及疮疡肿毒的经典名方，由清代著名医学家王维德所创，原载于《外科证治全生集》，功能主要有清热解毒、活血消肿、化痰散结、祛瘀止痛等。西黄胶囊为胶囊剂，与西黄丸的区别主要在于剂型和性状上，其主要成分和功效相似。近年来，应用西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤的临床随机对照研究日益增多，且证实了西黄丸具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤内环境、增强机体免疫功能等[1-4]。临床上广泛用于乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、食管癌及宫颈癌等恶性肿瘤的辅助治疗[5-17]，但在改善患者临床症状、提高患者生活质量、降低不良反应等方面缺乏循证医学依据，且对其有效性尚缺乏系统评价。因此，本研究通过Meta 分析的方法系统评价西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤的临床疗效、生活质量和不良反应。

1 资料与方法

1.1 文献检索 利用计算机检索中国知网（CNKI）、中国医院数字图书馆（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed 外文数据库、EMBASE外文数据库，筛选2010年01月至2019年10 月发表的关于西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤的随机对照试验文献。中文主题词搜索条件为“西黄丸”or“西黄胶囊”（#1）；“肿瘤”or“癌”（#2）；中文检索策略：#1and#2，逐篇阅读，手动筛选出合格的文献。英文检索词为：“Xihuang or Xihuang Pill” or“Xihuang Capsule”or “Xihuang Decoction”（#1）；“cancer” or“tumor”（#2）；检索策略为：#1and#2，采用主题词与自由词相结合检索，根据纳入排除标准筛选出合格的文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象 纳入有明确恶性肿瘤诊断的患者。诊断标准：病理学有明确诊断的恶性肿瘤类型；临床符合各类型恶性肿瘤的实验室诊断标准。其他标准：年龄18 岁及以上；血常规、凝血功能、心电图或心脏彩超正常或基本正常；预计生存期大于6个月；签署知情同意书。

1.2.2 研究类型 使用西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.3 干预措施 对照组为放化疗、口服西药或其他治疗方式；试验组为在对照组的基础上联合西黄丸或西黄胶囊。

1.2.4 结局指标 采用下列一项或多项指标均被纳入：①WHO 实体瘤疗效评价；②生活质量评分；③不良反应（骨髓抑制反应、胃肠道反应、肝肾功能异常）。

1.3 排除标准 非临床随机对照研究，如个案报道、临床经验、综述、动物实验等；资料不完整的临床随机对照研究；无对照组的研究；重复发表或者具有明显错误的文献；无相关结局指标的文献。

1.4 文献筛选与资料特征提取 根据纳排标准由两人独立全面阅读筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，对符合要求的RCT 进一步全文阅读，排除是否存在重复文献，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①第一作者及发表年份；②肿瘤类型；③样本量；④试验组及对照组组成；⑤结局指标（实体瘤疗效评价、生活质量评分、不良反应），并导入Excel表格制作特征表。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 由两人分别采用Cochrane 偏倚风险评价工具对纳入文献进行偏倚风险评估，主要内容为：是否采用随机分组、是否隐藏分配、是否使用盲法、结局指标（实体瘤疗效评价、生活质量评分、不良反应）是否完整、是否存在选择性报告及其他偏倚等，漏斗图表示是否存在发表偏倚，评估完成后由1人审核，若有分歧请教专家决定。

1.6 质量评价 采用改良Jadad评分法对纳入文献进行质量评价，主要内容为：随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出进行评分，其中1～3分视为低质量，4 ～7分视为高质量。

1.7 统计分析 采用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。对于二分类变量采用相对危险度（Risk Ratio，RR）为效应量，连续型变量采用均数差（mean difference，MD）为效应量，并以95%可信区间（95%CI）表示。异质性评价采用Q检验，由Q检验的P 值以及I2联合判断，当检验具有同质性时（I2≤50%，P>0.1）采用固定效应模型分析；当异质性较强时（I2＞50%，P ≤0.1）采用随机效应模型分析并探讨异质性的来源，寻找异质性来源采用亚组分析或敏感性分析。

1.8 结局指标质量评级 应用GRADE 系统[18]从局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5 方面对所有结局指标进行证据质量评价，质量等级分为非常低、低、中、高4个等级。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过数据库检索共获得251篇文献，其中中文文献197 篇，英文文献54 篇，通过阅读文献标题摘要，排除动物实验、个案报道、临床经验、队列研究、重复发表等，剩余75篇文献作进一步全文阅读，排除无对照组、试验组包含两种及以上方案、未实施随机分组、未涉及结局指标等，剩余17 篇RCT 文献最终纳入研究，文献筛选流程及结果如图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征 纳入文献发表于2010—2019 年，均为中文文献，肿瘤类型涉及面较广，对照组为各类型肿瘤的常规放化疗及西药治疗；试验组为在对照组的基础上联合西黄丸或西黄胶囊治疗，共纳入1482例患者，纳入文献特征见表1。

2.3 文献质量评价 根据Cochrane 偏倚风险评价标准，对17 篇文献进行风险评价，具体结果如下：结果除随机序列的产生、结果数据的完整性、选择性报告的风险较低，其余方面均存在不同程度的偏倚风险：（1）所有研究通过随机排列表法产生随机序列，但均未说明分配隐藏方案。（2）有2 篇RCT[8，22]，介绍了对受试者和研究者盲法的实施。（3）除张森[20]外，其余RCT均未说明对研究结果评价者施盲。（4）所有RCT 均具有完整的结果数据及较低风险的选择性报告。结果见图2、图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 实体瘤疗效评价 16 篇文献报道了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的实体瘤疗效评价。异质性检验显示，（χ2= 28.21，I2= 47%，P = 0.02）。RCTs存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，[RR=1.26，95%CI（1.17，1.36），Z=5.92，P＜0.05]。提示使用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的实体瘤疗效明显高于对照组，见图4。通过漏斗图5分析发现基本不对称，提示偏倚性较大，考虑与纳入文献为不同类型的恶性肿瘤的治疗效果不一致相关。采用逐篇排除文献的方法行敏感性分析，结果显示异质性来源于“陈菁（2016）”，去除文献“陈菁（2016）”后（I2=5%，P=0.39）。

表1 西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤随机对照试验纳入文献特征表Table 1 Xihuang Pill/Xihuang Capsule Adjuvant Treatment of Malignant Tumor Randomized Controlled Trials Included Literature Feature Table

图2 纳入研究偏倚风险的判断Figure 2 Judgment of the risk of bias in the included studies

2.4.2 生活质量评分（KPS 评分） 5 篇文献报道了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的KPS 评分。异质性检验显示（I2=70%，P=0.01）。存在异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，[MD=10.28，95% CI（7.84，12.72），Z = 8.26，P＜0.05]。提示使用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤可明显提高肿瘤患者的生活质量，效果优于对照组，见图6。采用逐篇排除文献的方法行敏感性分析，结果显示异质性来源于“桑秀丽（2017）”，去除文献“桑秀丽（2017）”后（I2=0%，P=0.61）。

图3 对各偏倚风险项目总的风险百分比的判断Figure 3 Judgment on the total risk percentage of each bias risk project

2.4.3 骨髓抑制反应 6篇文献报道了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的骨髓抑制反应。异质性检验显示，（χ2=3.53，I2=0%，P=0.62）。RCTs 存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，[RR = 0.55，95% CI（0.37，0.84），Z = 2.8，P＜0.05]。提示使用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤产生的骨髓抑制反应低于对照组，见图7。

2.4.4 胃肠道反应 9篇文献报道了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的胃肠道反应。异质性检验显示，（χ2=13.16，I2=39%，P=0.11）。RCTs 存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，[RR = 0.6，95% CI（0.49，0.72），Z = 5.27，P＜0.05]。提示使用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤产生的胃肠道反应低于对照组，见图8。

图4 实体瘤疗效评价森林图Figure 4 Forest diagram of the efficacy evaluation of solid tumors

图5 实体瘤疗效评价漏斗图Figure 5 Funnel diagram of efficacy evaluation for solid tumors

2.4.5 肝肾功能异常 7篇文献报道了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的肝肾功能异常反应。异质性检验显示，（χ2=3.04，I2=0%，P=0.8）。RCTs存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，[RR = 0.81，95% CI（0.62，1.06），Z= 1.57，P=0.12＞0.05]。提示使用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤与对照组相比，产生的肝肾功能异常无差异，见图9。

2.5 结局指标的GRADE系统质量等级

应用GRADE 系统对实体瘤疗效评价、生活质量评分、骨髓抑制反应、胃肠道反应、肝肾功能异常5个结局指标进行证据质量评价，结果显示前3 个结局指标质量为低等级、后2 个结局指标质量为中等级，详见表2。

3 讨论

图6 KPS评分森林图Figure 6 Forest diagram of KPS score

图7 骨髓抑制反应森林图Figure 7 Forest diagram of bone marrow suppression response

图8 胃肠道反应森林图Figure 8 Forest diagram of gastrointestinal reaction

图9 肝肾功能异常森林图Figure 9 Forest diagram of abnormal liver and kidney function

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一，临床上采用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤具有提高患者生活质量，延长生存期，降低不良反应等优势[5-17]。西黄丸由麝香、牛黄、乳香、没药组成，方中牛黄能清心火、解热毒、豁痰、开窍；麝香芳香走窍，能通经络、散瘀消肿、破积聚；乳香与没药相互配合，活血化瘀、消肿定痛，全方共奏活血化瘀通窍、攻毒软坚消积的作用，但其抗肿瘤的有效性及安全性等缺乏循证医学依据。基于此，本研究从实体瘤疗效评价、生活质量评分、不良反应（骨髓抑制反应、胃肠道反应、肝肾功能异常）指标出发，系统评价西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤的有效性及安全性。

表2 西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤随机对照试验纳入文献结局指标GRADE质量分级表Table 2 Xihuang Pill/Xihuang Capsule Adjuvant Treatment of Malignant Tumor Randomized Controlled Trial

本次研究共纳入17 项RCT 研究，Meta 分析结果显示采用西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤可提高实体瘤疗效及肿瘤患者生活质量，且在产生骨髓抑制反应及胃肠道反应方面低于对照组，提示西黄丸/西黄胶囊抗肿瘤的临床有效性。但在产生肝肾功能异常方面与对照组相比无差异，分析其原因不仅与样本量仅纳入7篇文献相关，容易产生偏倚；其次与药物成分药性相关，即长期服用具有活血化瘀通窍、攻毒软坚消积功效的西黄丸，可导致晚期肿瘤患者正气进一步虚弱，肝肾功能受损，临床需定期复查患者肝肾功能。为进一步对结局指标质量评价，GRADE 系统显示实体瘤疗效评价、生活质量评分及骨髓抑制反应质量为低等级，胃肠道反应及肝肾功能异常质量为中等级。分析原因可能是纳入研究的结局指标具有严重的局限性，其分配隐藏方案未说明；除王兵[8]、李海婷[22]、张森[20]外，其余RCT 未对受试者和研究者实施盲法；由于纳入文献较少，且样本量差距较大，因此存在较大发表偏倚。

目前国内已有相关对西黄丸治疗恶性肿瘤疗效的系统评价[23，24]，但分析结果存在诸多不足和局限性，如纳入分析的文献较少，结局指标较少，未对不良反应等关键结局指标进行分析，在一定程度上影响了西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的真实疗效。本研究在既往研究的基础上，加大研究文献的纳入量，添加不良反应（骨髓抑制反应、胃肠道反应、肝肾功能异常）为结局指标，并采用改良Jadad 评分对纳入文献的质量进行评价及采用GRADE 系统对结局指标质量进行分级，以为临床用药提供更有价值的循证医学依据。

本次系统评价也具有局限性，由于国内外采用西黄丸辅助治疗恶性肿瘤的RCT 文献较少，且主要以国内文献为主，国外暂无发现RCT 文献，根据Cochrane 偏倚风险评价及改良Jadad 评分显示，所纳入文献的质量整体仍较低，其文献质量均处于3 ～4 分。本研究纳入的所有RCT 均为单中心，小样本的研究，各研究的样本量具有明显差异，且生活质量评分仅限于KPS 评分。由于西黄丸治疗单类型恶性肿瘤的RCT 文献较少，故本次纳入所有恶性类型肿瘤进行研究，对不同类型恶性肿瘤的治疗效果缺乏针对性分析。我们今后将扩大数据库搜索，纳入更多符合要求的RCT 文献进行研究，必要时针对不同类型肿瘤行亚组分析。综上所述，采用西黄丸/西黄胶囊辅助治疗恶性肿瘤可提高临床疗效及安全性，但仍需大样本、多中心、长期随访的RCT 研究进一步证实此结论。