刘杰， 罗莉， 杨柱， 冷福玉， 王颖， 吴群， 唐东昕

1.贵航贵阳医院，贵州 贵阳 550006；2.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002

化疗（chemotherapy）是抗肿瘤治疗的重要手段之一，化疗所致的心脏毒性（Cardiotoxicity induced by chemotherapy，CIC）（泛指化疗导致的心肌标志物、心电图、心脏彩超等指标异常）常常会阻碍化疗的进行[1]，特别是迟发性心脏毒性可影响患者远期生存。有流行病学调查发现，66 岁以上的乳腺癌患者心血管事件是首位死亡原因，占15.9%[2]。Limat[3]的研究显示，非霍奇金淋巴瘤患者在随访第5 年时症状性心力衰竭（迟发性心脏毒性）发生率达17%。除蒽环类化疗药物外，其他大多数化疗药物均可能引起心脏毒性，心脏毒性已经成为癌症幸存者死亡率的第二大原因[4]。心脏毒性的防治是保证化疗进行和患者获益的基础。

目前，常见的心脏毒性的防治方法主要包括两方面：一是进行严密的监测，及早发现心肌损伤而进行干预，另一方面是优化化疗药物的剂型、控制最高使用剂量、改变给药方式或使用心脏保护剂等。有Meta 分析表明右丙亚胺能有效降低化疗过程中心脏毒性的发生率[5]，但价格较贵。卡维地洛对阿霉素诱导心脏毒性有预防作用[6]。最近的一项随机对照研究证实卡维地洛能有效预防肌钙蛋白I（cTnI）升高，表明卡维地洛能减轻化疗后早期心肌损伤，但在降低化疗相关左室射血分数（LVEF）降低方面无统计学意义[7]。此外，卡维地洛可能导致低血压[8]。中药在恶性肿瘤并发症的治疗中发挥着越来越重要的作用，有文献证明参芪扶正注射液（Shenqi-fuzheng Injection，SFI）对于蒽环类化疗药物诱导的心脏毒性有防治作用[9]，参芪扶正注射液是黄芪和党参制成的中成药制剂，价格低廉，有益气扶正的功效，在临床使用广泛。参芪扶正注射液能防治蒽环类药物诱导的心脏毒性。对于非蒽环类抗肿瘤药物诱导的心脏毒性，虽然发生心脏毒性致病机制不尽相同，但也有研究证明其表现出疗效。因此，本研究纳入参芪扶正注射液治疗化疗诱导心脏毒性的随机对照研究，以期为化疗（包括不同化疗药物）诱导心脏毒性的防治提供循证医学证据。

2 资料与方法

2.1 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、维普、万方、Embase、Medline、Central，采用主题词进行检索，本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为“参芪扶正注射液” AND（“心脏毒性” OR “心脏并发症” OR“心脏副作用”），英文主题词搜索条件为“Shenqi Fuzheng Injection” AND（“cardiotoxicity” OR“Cardiac”），检索时间限定为建库到2019 年12月。以中国知网为例，检索策略如下：

图1 检索策略Figure 1 search strategy

2.2 纳排标准

2.2.1 纳入标准 （1）研究类型：参芪扶正注射液防治化疗诱导心脏毒性的临床随机对照试验；（2）研究对象：进行化疗的恶性肿瘤患者；（3）干预措施：试验组为化疗+参芪扶正注射液，对照组为化疗；（4）各文献的结局指标至少包括以下一项内 容：心 电 图、CK-MB、cTnT、cTnI、LVEF、BNP、心脏毒性发生率。

2.2.2 排除标准 （1）综述类、观察性研究、动物实验类等非临床对照试验；（2）数据有误、数据缺失的文章；（3）干预措施包含了其他心脏保护药物；（4）非化疗所致心脏毒性；（5）重复发表或无法获取全文的文献；（6）试验设计不严谨，统计方法失当的研究。

2.3 文献质量评价

采用改良Jadad评分量表对纳入文章进行质量评估，总分7 分，1 ～3 分为低质量，4 ～7 分为高质量。

2.4 文献筛选和资料提取

每篇文献都由2名研究者按纳排标准单独进行筛选和数据提取，如意见不一致则进行商议，若意见仍不一致由第3名研究员进行决定。将纳入的文献按设计的表格进行资料录入，录入的内容包括：第一作者和发表年份、癌症类型、化疗方案、心脏保护性干预、样本量、病例数、性别、年龄、观察指标。必要时，通过电子邮件或电话与作者联系，以获取除已发表内容外的其他信息。

2.5 统计分析

采用Review Manager 5.3 软件对文献数据进行Meta 分析，二分类资料采用比值比（RR）以及95%置信区间（CI）表示，连续性变量采用标准均数差（SMD）或均数差（MD）及95%CI 表示，异质性检验采用Q 检验及I2统计量，如P＜0.1、I2≥50%，则提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析或进行敏感分析，反之不存在异质性，采用固定效应模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。通过漏斗图和Begg、Egger 检验评价文章发表偏 倚。Begg 和Egger 检 验 使 用Stata 15（S-tata CorpLP，College station，Texas，USA）完成。

3 结果

3.1 文献筛选结果 共检索到74篇文献。中国知网34 篇，万方13 篇，维普6 篇，中国生物医学数据库18，Medline 3。阅读标题和摘要排除重复文献40 篇，阅读全文后，不符合纳入标准者18 篇，重复发表1篇，缺乏试验组和对照组例数1篇。最终纳入14 篇文献，共844 例病人。文献筛选流程详见图2，纳入文献的基本特征见表1。

图2 文献筛选流程图Figure 1 flow chart of literature screening

3.2 纳入分析研究的质量评价 纳入的研究中，所有研究均描述了随机但未描述随机分配的方法，均未使用盲法，部分研究[10-15，19-21，23]详细描述了退出和失访数目和理由。部分文献质量评价结果及评分见表2。

3.3 Meta分析结果

3.3.1 心肌生物标记物

3. 3. 1. 1 脑钠肽（BNP） 两项研究[11，21]（N = 127）报告化疗后BNP 水平，其中试验组64 例，对照组63 例，异质性检验显示存在较高的异质性（I2=58%），采用随机效应模型。如表3所示，与对照组相比，SFI能显著改善化疗引起的BNP升高，具有统计学意义[SMD=-2.32，95%CI（-3.03，-1.60），P<0.01]。

3. 3. 1. 2 乳酸脱氢酶（LDH） 三项研究[14，20，23]（N=193）报告化疗后LDH 水平，三项研究异质性检验显示存在高度异质性（I2= 96%），采用随机效应模型，结果表明，化疗后试验组乳酸脱氢酶水平显著低于对照组[SMD = -2.40，95%CI（-4.27，-0.53），P<0.05]。

3. 3. 1. 3 肌钙蛋白T（cTnT） 两项研究[11，13]（N =99）报告了化疗后cTnT的水平。两项研究异质性大（I2=98%），采用随机效应模型。如表3 所示，结果表明，与对照组相比，SFI降低了试验组中cTnT的水平，但置信区间跨越了有效线，结果无统计学意义[SMD =-3.46，95%CI（-8.57，1.66），P >0.05]。

表1 纳入研究基本信息Table 1 basic information of included studies

表2 文献质量评价结果Table 2 literature quality evaluation results

3.3.1.4 cTnT 异常率 两项研究[16，17]（N=112）报告化疗后cTnT 的异常率，异质性检验显示异质性较小（I2=0%），采用固定效应模型，如表3 所示，结果表明，使用SFI 可使试验组中cTnT 的异常率降低71%[RR = 0.29，95%CI（0.10，0.85）]，有统计学意义（P<0.05）。

表3 心肌生物标记物的Meta分析结果Table 3 Results of Meta-analysis of myocardial biomarkers

3. 3. 1. 5 CK-MB 四项研究[10，13，14，20]（N = 192）报告了化疗后CK-MB 的水平，四项研究异质性大（I2= 95%），采用随机效应模型。整体的结果显示，化疗后CK-MB 值试验组明显低于对照组[SMD =-1.97，95%CI（-3.68，-0.27），P < 0.05]。王兰荣的研究[10]可能是异质性的来源，该研究的结果较另外三项研究结果显示出更好的SFI的治疗优势。排除王兰荣的研究[10]进行敏感性分析，结果为[SMD =-0.74，95%CI（-1.12，-0.35），P < 0.01]，I2= 13%，证明王兰荣的研究[10]是异质性的来源。考虑原因是王兰荣的研究中对象为乳腺癌术后，人群全部为女性，疾病单一，而另三项研究中对象有淋巴瘤、胃癌、肺癌等，人群包括男性和女性，这也说明参芪扶正注射液在发生心脏毒性的乳腺癌群体中相对于混合恶性肿瘤群体可能显示出更好的疗效。

3.3.2 心脏毒性发生率 四篇文献[12，18，20，22]（n＝300）报道了化疗后心脏毒性发生率，四篇文献无异质性（I2= 0%），采用固定效应模型。结果表明，使用该药可降低心脏毒性发生的风险。如图2所示，试验组心脏毒性发生风险降低了58%，差异有统计学意义[RR = 0.42，95%CI（0.23，0.76），P<0.01]。

3.3.3 左室射血分数（LVEF） 七项研究[10，11，15，17，19，20]（N=390）报告了化疗后左室射血分数水平，试验组198 例，对照组192 例，七项研究的异质性大（I2=79%），采用随机效应模型。如图3 所示，结果表明，SFI的使用使试验组具有更高的左室射血分数水平[%，MD=5.13，95%CI（2.71，7.56）]，差异有统计学意义（P<0.01）。为寻找异质性来源我们进行亚组分析，我们将王庆月[20]的研究作为一个亚组，该研究使用每天50ml SFI的干预方案，其他研究为一个亚组，结果显示异质性并没有因此而消除，说明剂量的差异不是异质性的产生原因或者不是异质性的全部原因。排除权重较大的蔡辉的研究[11]进行敏感性分析显示，结果变化较大、稳定性差。

图2 心脏毒性发生率的森林图Figure 2 forest map of the incidence of cardiotoxicity

图3 射血分数的森林图Figure 3 Forest map of Left ventricular ejection fraction

3.3.4 心电图

3.3.4.1 心电图改变发生率五项研究[13-16，20]（N=234）报告了化疗后心电图（ECG）改变发生率，这五项研究无异质性（I2= 0%），采用固定效应模型。如图4 所示，使用SFI 可将化疗后心电图改变的风险降低60%，具有统计学意义[RR= 0.40，95%CI（0.26，0.60），P<0.01]。

图4 心电图异常的森林图Figure 4 forest map of ECG abnormality

3.3.4.2 ST-T改变 八项研究[10，13-17，19，20]（N=394）报告化疗后ST 段-T 波改变的发生率，试验组200例，对照组194 例，八项研究无异质性（I2=0%），采用固定效应模型。如图5，结果表明，SFI 可使化疗后ST 段和T 波异常的危险性降低43%，差异有统计学意义[RR = 0.57，95%CI（0.41，0.81），P<0.01]。

3.4 发表偏倚 根据ST 段和T 波改变发生率的8项研究检测发表偏倚。根据漏斗图，8项研究基本对称且位于漏斗图顶部，发表偏倚不明显。进一步地我们根据ST 段和T 波改变数据进行Begg 和Egger 检验，结果表明无发表偏倚（Begg’s 检验：Pr>|z|=1.000，Egger’s检验：Pr>|z|=0.859）。

4 讨论

图5 ST-T改变的森林图Figure 5 Forest map of ST-T change

图6 ST-T改变的漏斗图Figure 6 Funnel diagram of ST-T change

CIC属于中医“喘证”、“心悸”、“胸痹”、“心衰病”、“心水”等范畴，心脏毒性的产生多因化疗导致心气耗损，推动无力。从中医病机分析，化疗药物可能是一类以毒攻毒的物质，能够软坚散结，同时也可导致脏腑功能失调，心之阴阳失于平秘，出现心气亏虚证候，检查可见心肌生物标志物、LVEF、心电图等方面的改变。SFI是以党参和黄芪为原料制成的中药注射液，党参能够益肺脾之气、补血生津，党参、黄芪合用，实中焦脾胃和上焦肺卫之气，以达补益中气、实卫气之效。现代研究表明，黄芪中的黄芪多糖成分可降低5-FU 诱导的caspase 3 激活和Bax 蛋白表达水平[24]。人参皂苷Rg3能显著降低阿霉素诱导的LDH释放，提高SOD活性，降低ROS和MDA 含量，降低Fas和Bax/Bcl-2的表达[25]。

通过我们的研究发现，SFI 对CIC 有明确的防治作用。心肌生物标志物、超声心动图参数（LVEF值）、心电图改变发生率、ST-T改变发生率和宏观的心脏毒性发生率是本研究的主要终点。结果显示，在降低反映急性心肌损伤的生物标记物水平和心电图改变方面，SFI具有明显的优越性，表明其对急性心肌损伤有效。心电图在心脏毒性监测方面具有重要地位，黄邹琴[26]的研究表明，肿瘤患者接受蒽环类药物化疗后出现心电图的改变早于心脏彩超的改变。心电图改变是早期心肌损伤的标志。我们的研究结果中，从心电图改变的森林图可看出，文献具有较好的同质性，结论较为可靠，合并效应量有统计学意义，说明SFI在改善化疗诱导心电图改变方面，具有明显的优势，能降低一定程度的发生风险。

所纳入的研究均在最后一个化疗周期结束时收集结局指标，疗效主要反映急性的心脏毒性，而迟发性和慢性心脏毒性SFI是否同样有效需要进一步研究。除宁亚利等的研究[21]外，都报道了年龄和性别的分布以及试验组和对照组中的癌症类别。大部分研究都报道了肿瘤临床分期和是否存在潜在心脏毒性发病风险因素。在CK-MB 指标的森林图中，亚组分析发现，不同种类的恶性肿瘤对应不同的化疗方案，其产生的心脏毒性类别可能不同。如王兰荣研究表明，SFI的使用对乳腺癌术后化疗人群降低CK-MB 的作用更为显著，在减少心肌损伤方面获益更大。

所纳入的部分研究没有报道生物标志物的检测方法，在本次Meta 分析中，我们对于计数资料使用了SMD 作为合并的效应值。研究的人群仅限于中国地区和人群，对研究结果的推广有一定限制。王庆月[20]的研究使用每天50 ml SFI 的干预方案，单在这篇研究中并没有在LVEF上得到优效的结果，通过我们的合并效应量，提高了检验效能，得到了有临床意义的结果，但整体异质性大，SFI 对于LVEF 的更好维持是否有用，还需更多研究进行证实。在心脏毒性发生率方面，本研究显示SFI 对于CIC 的整体的发生风险有明显的降低，各研究间的合并的异质性较小（I2= 0%，P >0.1），结论比较可靠。

总之，在化疗诱导心电图改变发生率、ST-T改变发生率和心脏毒性发生率等方面，参芪扶正注射液显示出明显的有效性，其能够防治心脏毒性。由于在心肌生物标志物的研究样本量依然少，故还需进一步证实。在超声心动图参数（LVEF值）方面，各研究异质性大，结论欠可靠。