周一明，卢业佳

(玉林市第一人民医院，广西 玉林 537000)

1 氯氮平的药理机制

氯氮平对多种受体如多巴胺D1，D2，D4，5-羟色胺(5-HT2)，M，α，H等有较高亲和力，故氯氮平抗精神病作用突出。氯氮平可引起血液和心脏毒性，诱发抽搐，引起代谢异常等[2-3]。氯氮平还具有免疫调节作用[3]。氯氮平只有口服制剂，摄入约2 h后达血浆峰浓度，生物利用度27%～47%，消除半衰期约12 h，蛋白结合率高。氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45 倍[4]。

2 氯氮平中毒的特点

2.1 流行病学特点

氯氮平片呈淡黄色、无臭、无味，儿童如能接触到易误食。各国临床指南均推荐使用氯氮平治疗儿童难治性精神分裂症[4-6]。我国最新的药典(2015版)[2]未规定儿童禁用氯氮平。12 岁前的儿童精神分裂症的患病率为1.6/10万～1.9/10万[5]，且氯氮平主要用于难治性精神分裂症，故儿科人群很少使用氯氮平，相关文献也少。Kasoff等[7]报告儿童氯氮平不良反应的发生率高于成人。氯氮平急性中毒一般见于误服，药物来源于家庭，亦有集体分食同学或同伴带来的药片致群体中毒，偶见精神病患者给儿童喂服氯氮平片或精神分裂症患儿误服过量氯氮平。氯氮平急性中毒的发生农村多于城市，男孩多于女孩，年龄≤6 岁，目前报道最小年龄是26 d。幼儿大多不能提供准确的误服量，误服量≤10 片(每片25 mg)。

2.2 氯氮平的常规剂量和中毒剂量及中毒血药浓度

氯氮平儿童起始剂量为每日6.25～25.00 mg[8]，推荐剂量和最大剂量分别为每日175～300 mg和400 mg[4]。氯氮平的有毒剂量估计为2.5 mg/kg[9]，幼儿与学龄儿童及成人相比，毒性剂量更低。沈敏和向平[10]报道成人中毒浓度为0.8～1.3 μg/mL，致死浓度为3 μg/mL以上。氯氮平中毒后的体征和症状差异大，高血药浓度不一定致命，但首次服用常用剂量的氯氮平也会导致死亡。目前无文献提及儿童的中毒和致死血药浓度。

2.3 临床特点

氯氮平中毒主要是经消化道途径摄入，其临床表现与氯氮平受体药理学作用一致。吞服氯氮平6 h后如无症状的患者可能不会出现症状[8]。

2.3.1 神经系统症状

氯氮平产生内啡肽样物质、抗组胺H1受体，直接抑制脑干网状结构上行激活系统，中毒后均出现意识障碍，主要表现为昏迷。严重氯氮平中毒可出现急性肺水肿、呼吸抑制，常见三大症状为高热、昏迷及左心衰[11]。其他神经系统受累临床表现为嗜睡或昏睡、瞳孔缩小、两侧瞳孔不等大、癫痫发作等。氯氮平可降低癫痫发作阈，引发剂量相关的癫痫发作，呈反复的癫痫样大发作。儿童氯氮平中毒引起的锥体外系反应的风险显著高于成人[12]，这是由于儿童黑质密度多角形大细胞含色素不多、功能不成熟、多巴胺含量少以及年龄相关的D2受体密度变化[4]，故比成人容易出现锥体外系症状，如急性肌张力障碍、震颤等。

2.3.2 呼吸循环系统症状

氯氮平中毒在循环系统的表现为抑制迷走神经引起心率增快、低血压。左心衰一般在服药数小时后出现，而且心力衰竭与意识障碍的严重程度一致，昏迷深者心力衰竭的程度也较重[11]。考虑可能与氯氮平具有强烈的镇静作用导致中枢抑制有关。氯氮平还选择性地阻断中枢边缘系统的多巴胺受体，直接抑制网状结构对心脏的调节，α受体的阻滞作用加剧心力衰竭。氯氮平中毒对儿童心电图的影响以心脏节律改变和ST-T改变多见，心脏节律改变以窦性心动过速/过缓多见，其机制可能是氯氮平的抗肾上腺素能及抗胆碱能作用抑制迷走神经，引起交感神经功能亢进，使心率增快，心肌耗氧量增多所致[13]。氯氮平会引起心肌酶磷酸肌酸同工酶升高，可减慢心脏复极，心电图QT间期延长[4]。氯氮平有较强的抗胆碱效应，引起呼吸道分泌物及唾液增多、流涎、喉中带痰、口干、心动过速。吸入性肺炎是氯氮平中毒最常见的并发症，是致死的独立因素之一[12]，这是由意识障碍、呼吸抑制、唾液蓄积口腔及呼吸道分泌物增多引起。

2.3.3 血液系统症状

氯氮平导致粒细胞缺乏可能由免疫反应引起[14-15]。氯氮平及其代谢产物血药浓度的增加，与发生粒细胞缺乏症之间无明显的浓度依存关系。在儿童氯氮平急性中毒病例中，粒细胞减少症罕见，但使用氯氮平治疗的患儿中性粒细胞减少的发生率高于成人。

2.3.4 其他

小儿氯氮平中毒可引起低钾血症，发生原因可能与抑制三磷酸腺苷酶、影响细胞膜泵、使细胞内钾离子失去平衡有关；也与呕吐、摄食减少相关。氯氮平急性中毒引起的高淀粉酶血症常见，其机制涉及氯氮平对胰腺的直接毒性作用及胰腺对氯氮平的过敏反应，同时复杂的炎性反应和大量的炎性递质以及复杂的细胞通路也参与其中[16]；也可能是由于急性氯氮平中毒后患者流涎、唾液分泌过多导致唾液腺型淀粉酶大量释放入血所致[17]。氯氮平主要是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统代谢，由于脂溶性较高，容易蓄积于肝脏组织中，引发肝损伤，肝功能转氨酶水平可短暂升高。对毒蕈碱M1受体和H1受体的拮抗作用，会导致胃肠动力不足，引起便秘和肠梗阻。氯氮平常见不良反应中的体质量增加及血脂异常等代谢紊乱症状在小儿氯氮平急性中毒未见报道，与患儿中毒时间短、中毒量少、抢救及时有关。

3 氯氮平急性中毒的诊断

可根据误服药物病史和意识障碍、心率增快、低血压及流涎等氯氮平典型中毒症状诊断。部分患儿不能提供误服病史或误服量，须借助氯氮平及其代谢产物的胃液或血浆药物浓度检测技术。对于出现神经系统症状急性发作并可能接触氯氮平的患者，应考虑是氯氮平中毒[18]。

4 治 疗

目前无特效解毒药，早发现、早诊断及维持呼吸、循环功能是治疗的关键。

4.1 洗胃

氯氮平为片剂，被摄入后可在消化道形成块状，难以被溶解和吸收，且对胃肠蠕动有抑制作用，胃排空时间延长，故不论服药时间长短，均应及时洗胃(应用1∶5 000高锰酸钾溶液反复彻底洗胃[4])，导泻，清除毒物[11]。活性炭胃内吸附：不建议催吐，建议服用活性炭胃内吸附[8]。因为抗精神病药有镇吐作用，会降低催吐效果。催吐可能导致吸入性肺炎。

4.2 保持呼吸道通畅

氯氮平中毒引起吸入性肺炎，甚至左心衰肺水肿、呼吸衰竭，所以要保持呼吸道通畅，改善氧合，予以吸氧，监测血氧饱和度及血气分析，出现严重呼吸抑制或呼吸衰竭时应及时行机械通气。

4.3 循环支持

低血压首选治疗措施是静脉输入等渗晶体液，如生理盐水和乳酸林格氏液，如低血压得不到纠正，可使用血管活性药如去甲肾上腺素[12]，禁用肾上腺素[4]，因α1受体已被抗精神病药物阻断，用肾上腺素后可能表现为β效应，反而使血压下降。密切关注心电图QT间期的变化，及时发现及纠正低钾血症，降低猝死风险。

4.4 促醒治疗

早期使用阿片受体拮抗剂纳洛酮(剂量为0.02 mg/kg，静脉注射，用至患儿意识清楚停药)促醒，能有效缩短催醒时间，逆转患者心血管反应。有研究[19-20]报道应用纳洛酮效果不好时可应用氟马西尼催醒。氟马西尼作为氯氮平快速拮抗剂，能改变患儿的昏迷状态。

4.5 控制抽搐

地西泮注射液0.25～0.5 mg/kg静脉注射，小于5 岁和大于5 岁每次最大限量分别为5 mg和10 mg，如抽搐未控制，隔5～10 min可重复使用；水合氯醛20～50 mg/kg灌肠，儿童最大限量为1 g。

4.6 锥体外系反应

胃肠外抗胆碱药治疗通常可以迅速缓解锥体外系反应(氢溴酸东茛菪碱0.01～0.03 mg/kg或消旋山茛菪碱0.2～0.4 mg/kg静脉注射或静脉滴注)。

4.7 早期血液灌流

氯氮平蛋白结合率高达92%～95%，故对中毒剂量大、症状明显者，早期进行血液灌流，最好4～6 h内开始。氯氮平的血浆浓度个体差异很大，目前无血液灌流的推荐血药浓度，但血药浓度可以用来指导血液灌流的实施和评估毒物清除情况。国内开展氯氮平血药浓度监测的基层机构不多，是否行血液灌流主要依靠临床症状严重程度和参考摄入量来综合判断。何莉梅等[21]对有意识障碍、浅昏迷、呼吸困难等严重中毒症状的氯氮平中毒患儿进行血液灌流，发现灌流前后氯氮平浓度平均下降(280.8±180.2)ng/mL；方振华[22]报道对34 例氯氮平中毒患儿进行血液灌流，治疗前后氯氮平血药浓度中位数分别为410.82(264.47～576.417)ng/mL以及66.06(20.35～103.36)ng/mL。氯氮平中毒2～3 d后存在的浓度反跳现象，系药物的肠胃或肠肝循环所致。何莉梅等[21]报道行血液灌流1～3次；方振华[22]报道根据意识恢复及血浆血药浓度情况行血液灌流1～6 次。目前对儿童药物中毒没有统一的血液灌流次数和持续时间推荐。氯氮平脂溶性较高，故不建议利尿或血液透析，除非患儿存在心力衰竭水肿、肾损伤或严重水电解质和酸碱失衡情况。

5 预防措施

误服是儿童氯氮平中毒最常见的原因，加强对抗精神病药物妥善保管的宣传教育，把药物放置在小儿不能触及的地方，同时教育儿童识别药物及了解药物中毒的危害，加强对儿童的看护；加强对精神病发作期患者的看管，以防儿童误服；儿童使用氯氮平从小剂量开始；发生中毒事件后及时就医，重症患者转诊到有救治能力的医院治疗。

6 预 后

总体情况下儿童误服氯氮平量不多，症状不严重，预后好[23]。氯氮平中毒死亡的常见原因为心脏骤停、呼吸骤停或吸入性肺炎[12]。有一患儿服用氯氮平1 875 mg后治愈；但有一2 岁女孩摄入氯氮平片100 mg(10 mg/kg)后死于并发吸入性肺炎、败血症及贫血[8]。成人有低血药浓度(167.6 ng/mL)致死的报道[24]，考虑与药物毒性对心脏的损害、对呼吸和心血管中枢的直接抑制作用有关；也有服用超大剂量(15 000 mg)抢救成功的病例。

7 小 结

由于氯氮平疗效确切，价格低廉，应用广泛，在基层医院常遇到小儿氯氮平中毒病例。如遇到意识障碍、心率快、流涎、呼吸道分泌物增多等症状体征的患儿，应考虑氯氮平中毒的可能。诊断依靠病史，确诊则需要血浆药物浓度检测。血浆药物浓度与病情轻重不一定相符。掌握小儿氯氮平急性中毒的特点和救治方法可正确处理这类中毒事件。