杨晓鹏，田莎莎，郭珲

（1.山西医科大学第二临床医学院，山西 太原030001；2.山西医科大学第二医院 肾内科，山西 太原030001）

真核生物染色质的基本结构单位——核小体，其是由DNA 环绕组蛋白八聚体形成的复合物，其中组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、核糖基化等）作为表观遗传学调控的方式之一参与染色质的结构重塑和功能改变。组蛋白修饰通过借助组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase, HDAC）动态调节生物体内组蛋白乙酰化的平衡，进而激活或抑制基因表达。近年来，随着对HDAC 在肾脏疾病研究中的不断深入，组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor,HDACi）的应用价值得到了许多关注。本文对HDACi 在肾脏疾病中的应用前景进行综述。

1 HDAC和HDACi概述

1.1 HDAC

目前已鉴定出18 种HDAC 同工酶，根据其与酵母基因的同源性、亚细胞定位、组织特异性和酶活性分为4 类。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类HDAC 通过借助Zn2+实现催化活性，沉默信息调节因子2 相关酶（SIRT）（Ⅲ类HDAC）则依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。Ⅰ类HDAC 与酵母RPD3基因密切相关，包括HDAC 1、2、3 和8[1]。Ⅱ类HDAC 与酵母Hda1基因相关，包括Ⅱa 类（HDAC 4、5、7 和9）和Ⅱb 类（HDAC 6 和10）。Ⅱb 类HDAC 存在2 个催化结构域，其中HDAC6 的第2 个催化结构域具有催化活性，可以对一些非组蛋白底物，如α-微管蛋白、热休克蛋白90 和皮质酮进行去乙酰化[2]。Ⅲ类HDAC 包括SIRT 1～7。Ⅳ类HDAC 仅包括HDAC 11。目前已发现Ⅰ类HDAC 表达于肾皮质、肾成纤维细胞和肾小管细胞[3]，HDAC 5、6 和11 表达于肾小管细胞[4-5]，HDAC 4 和9 表达于足细胞，SIRT1 表达于肾小管细胞和成纤维细胞[6-7]。研究表明HDAC 的表达和功能异常参与多种肾脏疾病的病理、生理过程，如细胞外基质沉积、氧化应激、炎症反应及囊肿生长等，而抑制HDAC 的活性则可能作为肾脏疾病的有效治疗策略[8]。……