王未枝

摘要：手足口病（HFMD）是一种病毒性传染病，具有传染性较强、传播途径多和传播范围广的特点。HFMD的发病具有季节性、发病率高且临床表现多样，一旦暴发和流行将严重威胁儿童的身体健康。国内接种的EV71灭活疫苗是有效防控HFMD的措施之一，但该疫苗仅能保护EV71型肠道病毒引起的HFMD。目前，国内外一直在研发其他种类的HFMD疫苗，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗和亚单位疫苗等。现就中国HFMD的流行病学特征及相关HFMD疫苗的研究作一概述。

关键词：手足口病;流行特征;疫苗

1 HFMD的流行病學特征

1.1流行趋势

近年来，中国HFMD总体发病率呈上升趋势，与国外一些国家的流行趋势相一致[8-9]。研究发现，中国以EV71和CVA16为HFMD的主要流行株，但近年以CVA6为主的其他肠道病毒引起的HFMD也不断增加，总体表现为各型优势株交替出现。研究人员通过对郑州市和北海市的HFMD流行病学分析认为HFMD流行周期为隔年高发。另外，赵敬等还通过小波频率分析出EV71、CVA16和其他肠道病毒的流行周期分别为2年、3年和半年。HFMD发病以轻症为主，仅有少数病例发展成重症，且EV71是引起重症HFMD的主要病原体。

1.2地区

HFMD在全国范围内均有病例，各地的年均发病率差异较大。2011—2015年新疆维吾尔族自治区HFMD年均发病率为27.89/10万[14];而江苏2009—2014年HFMD年发病率达2503.77/10万，两地年均发病率竟相差约90倍。

1.3时间

HFMD发病有明显的季节性，有二个发病高峰，分别是4—7月和9—11月，一般夏季发病率高于秋季。有研究发现，处于温带季风气候的北方地区HFMD流行呈夏季单峰高发。研究人员通过对上海市和深圳市的HFMD流行病学分析后认为，南方地区的EV71和CVA16感染流行的高峰季节主要在春季和夏季，CVA6感染主要在秋季和冬季流行。

1.4人群分布

5岁以下儿童是国内HFMD发病主体，占总病例的95%左右，其中3岁以下婴幼儿占80%以上。男性发病率高于女性，差异有统计学意义（P>0.05），但也有相反结果。同时，病例数以散居儿童、幼托儿童和学生为主。其中，散居儿童发病数最高，其次是幼托儿童[18，21]。

1.5临床特征

HFMD具有人群普遍易感、隐形感染率高的特点，且抗体间无交叉保护作用或中和活性较弱。其典型临床表现为发热、皮疹等，但各型病毒感染临床表现具有差别。如EV71对神经系统有高度亲嗜性。研究发现，EV71感染临床表现以发热（>38℃）、口腔溃疡和手足疱疹为主。程凤燕等运用核磁共振技术研究EV71HFMD患儿并发神经系统损害发现，该类患儿脑部对称性病变，延髓和脑桥是主要受累区。有研究发现，EV71感染中位排毒周期为11天，感染后白细胞数、血糖水平等显著增高。CVA16对心肌细胞有亲嗜性，感染后临床症状较轻，以皮疹为主要表现，神经系统受累较少，但重症患者也可累及神经系统。CVA16感染的中位排毒期在9天左右，感染期间乳酸脱氢酶、肌酸激酶反应蛋白等均增高。而CVA6型HFMD与CVA16、EV71型所引起的疾病相比，患儿年龄更小，临床表现为易出现高热、皮疹多位于躯干，甚至部分患儿恢复期会出现脱皮和脱甲等症状。

1.6发病影响因素

HFMD属于病毒性传染病，传染性较强，平均潜伏期2～7天。其中，CVA6型是近年HFMD暴发的主要毒株，发病影响因素较为复杂。多项研究表明，不健康的生活习惯，如饭前便后不洗手、经常咬手指或玩具、食用生冷食物或饮用生水均能显著增加发病风险。另外，韩国一项研究表明，在外就餐和使用公共厕所分别能增加37倍和6.93倍的HFMD发病风险[30]。此外，研究还发现，不当的托儿所教学方式和气象因素（如气温、气湿和气压等）均是HFMD发病影响因素。

2疫苗现状

在当前严峻的流行趋势下，疫苗是预防HFMD的有效措施之一。目前国内引起HFMD的主要流行株是EV71和CVA16，因此就EV71和CVA16的灭活疫苗、减毒活疫苗、基因重组疫苗中的病毒样颗粒疫苗以及其他一些新的潜在疫苗的研究现状分别进行概述。

2.1HFMD灭活疫苗

HFMD灭活疫苗是用理化方法将具有免疫原性的病原体灭活后所制成的疫苗。其优点是效期长、且易保存，但需要多次接种才能获得理想效果。2015年EV71型灭活疫苗率先由中国研发出来。目前，北京（微谷）、科兴及中科）三家公司研制的EV71型疫苗已经进入Ⅳ期临床试验。并已有学者用两年时间评估了中国微谷和美国诺华开发的EV71灭活疫苗，两种疫苗对EV71引发相关HFMD的保护率均可达90%以上，并能对疫苗接种者提供高效的保护力。研究发现，分别用胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（，CpG）寡脱氧核苷酸（ODN）和成纤维细胞刺激脂肽-1（FSL-1）作为佐剂与灭活EV71混合后经黏膜途径给药，3次鼻腔免疫（每次间隔三周）后观察到，加入佐剂能显著增加IgG、IgA和EV71特异性IgG2a的含量，刺激小鼠脾细胞则发现其IFN-γ和IL-17水平升高，且对B4、B5基因型有交叉免疫作用。EV71型灭活疫苗投入使用已有4年时间，HFMD的发病率也随着疫苗接种率的增加而不断下降，大量主动或被动监测结果均显示，接种该疫苗安全性高、免疫效果好，且不良反应发生率低，值得大力推广。

2.2HFMD减毒活疫苗

HFMD减毒活疫苗是病原体经减毒处理后毒力降低，但仍保持其抗原性的一类疫苗。该类疫苗接种后可以同时产生体液免疫和细胞免疫。朱凡丽等对EV71强毒株进行连续传代后发现，该毒株毒力虽略有下降，但并未达到减毒活疫苗毒力要求。ARITA等[46]使用食蟹猴静脉注射减毒株EV71（S1-3’）观察到，虽然该毒株在食蟹猴体内产生了有效的体液免疫，并能产生广泛的中和效应，但会引起轻度神经系统症状。据研究证实，病毒基因组中插入同源非编码RNA（miRNA）可以降低病毒株毒力。减毒活疫苗可以对机体产生较强的免疫作用，但由于其仍属于活病毒，有返祖的可能性，因此开发此类疫苗时必须要注意安全性的审查。

2.3HFMD病毒样颗粒疫苗

HFMD病毒样颗粒（VLP）疫苗与原病毒结构相似，但只包含病毒衣壳蛋白，不含病毒遗传物质，因此该疫苗具有良好的免疫原性和安全性。WANG等[49]构建了无VP4的抗EV71病毒样颗粒，与EV71完整病毒样颗粒（VLP△F）组和PBS组相比，VLP△VP4能产生高滴度的中和抗体，并保护小鼠抵抗致死量病毒的攻击。有研究发现，分别用杆状病毒-昆虫细胞和酿酒酵母表达系统制备的CVA16病毒样颗粒（CVA16VPL），两者均显示CVA16VPLs可以为小鼠提供有效的保护作用。另外用CVA16取代EV71VP1上的中和表位SP70构建了一种基于嵌合EV-A71病毒样颗粒（ChiEV-A71VLP）的拟二价HFMD疫苗，该疫苗表现出良好的抗EV71和CVA16的作用。

4结语

儿童生活习惯、娱乐场地和气象等是其发病因素。HFMD发病存在季节性、周期性，主要累及5岁以下散居儿童，轻症病例居多。相关部门应针对HFMD发病特点切实做好防控工作。首先，在发病高峰期应加强相关知识宣教，如儿童勤洗手、不吃生冷食物等，提高家长的防护意识。其次，在幼托机构、医院等人员密集场所应注意物品消毒，避免物品交叉使用，一旦发现疑似病例应立刻上报相关部门，并采取有效隔离措施，减少波及范围。虽然各类疫苗的研究都取得不同程度的进展，但大都还只停留在动物试验阶段，需进一步观察其免疫效果。

参考文献

[1]王宗发，刘自付.手足口病一例报告[J].第一军医大学学报，1983，3（2）：147.

[2]万俊峰，朱理业，刘红，等.阜阳市手足口病（EV71感染）疫情流行病学分析[J].安徽医学，2008，29（4）：344-345.

[3]卫生部.手足口病预防控制指南（2008年版）[J].社区医学杂志，2008，6（10）：69-71.

[4]张悦.2010—2015年太原市手足口病的临床特点[J].山西医药杂志，2020，49（18）：2446-2448.

[5]卫生部.手足口病诊疗指南（2010年版）[J].国际呼吸杂志，2010，24：1473-1475.