王益 魏晟宏 叶再生 林振孟 曾奕 陈书 林志涛 陈小玲 陈路川

脉管癌栓是胃癌患者的一项重要的病理学参数，对判断胃癌患者预后及指导治疗均有重要的临床价值。脉管癌栓包括血管癌栓和淋巴管癌栓，被认为是淋巴结转移和远处转移的重要步骤[1-2]。当前胃癌患者术后生存率较差，仍有40%～50%患者术后伴有原位复发或远处转移[3]。目前，已有多项研究证实，脉管癌栓与胃癌的预后密切相关[4-5]，但是脉管癌栓与残胃癌远期预后的关系尚缺乏深入研究。

由于20 世纪70年代胃切除术的盛行、近年来诊断技术的提高和对残胃这种特殊癌前状态认识的加深，残胃癌的诊断率逐年增加，已引起外科医师的高度重视。残胃癌亦称胃手术后胃癌，其概念有狭义和广义之分，前者指因胃良性病变而行胃大部切除术后5年以上，由残胃发生的原发肿瘤；后者包括因胃癌或者其他恶性病变而行胃部分切除术后10年以上，在残胃出现的原发肿瘤[6-7]。目前脉管癌栓对残胃癌患者预后影响的研究较少，本研究回顾收集残胃癌患者的临床病理资料，探讨脉管癌栓与病理类型及患者预后的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集1999年3月至2020年3月福建医科大学附属肿瘤医院接受手术治疗（包括根治性和姑息性手术）的208 例残胃癌患者的临床病理资料。残胃癌诊断标准：胃良性病变初次行胃部分切除术后5年以上，或胃恶性病变行胃部分切除术后10年以上发生的残胃癌，对于原发疾病为恶性者要求首次手术根治度为R0[6-7]。纳入标准：1）组织病理学检查证实为胃腺癌；2）胃良性病变初次行胃部分切除术后5年以上，残胃上新发的癌；3）胃恶性病变行胃部分切除且为R0 切除术后10年以上，残胃出现的新发癌；4）具有完整的临床病理资料。排除标准：1）同时合并其他原发性肿瘤；2）病历资料不全或无法获得，未完善术前相关检查或拒绝手术治疗；3）初次病变为恶性，且未行R0 切除的患者；4）病历资料不全者。TNM 分期参照第7 版国际抗癌联盟（UICC）分期标准。病理组织学分型参照日本胃癌协会第13 版《胃癌处理规约》分为2 型：分化良好型包括高、中分化型腺癌；分化不良型包括低分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌[8]。

1.2 方法

详细收集患者的社会学资料（包括姓名、性别等）、临床资料等。脉管癌栓的评价标准：胃癌标本切除后进行石蜡包埋，行H&E 染色，由病理学家进行检查。光镜下当癌细胞进入肿瘤或肿瘤外的血管或淋巴管内皮，或纤维蛋白凝块中检测出癌细胞均被认为存在脉管癌栓。病理学检查由两名病理医师独立完成，意见相驳时通过与第3 位高年资病理医师讨论解决。根据肿瘤是否存在脉管癌栓，分为脉管癌栓组、无脉管癌栓组，分析两组的临床病理学特征、手术及淋巴结清扫情况及生存预后情况。

采用定期门诊随访、信件回访及电话问询等方式进行随访。随访截止时间为2020年6月。患者的生存时间定义为自手术日期起至死亡日期或上述截止日期；对于失访的患者，计算至末次有效随访日期。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析。计量资料比较应用t检验分析、计数资料比较使用χ2检验；根据Kaplan-Meier 法生成生存曲线，并用Log-rank 检验生存率差异，采用Cox 比例风险模型进预后分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究纳入残胃癌患者208 例，其中，初次疾病为良性病变122 例（胃溃疡68 例、十二指肠溃疡13 例、胃穿孔40 例、萎缩性胃炎1 例）。初次疾病为胃癌86 例。初次手术中接受胃部分切除术2 例，近端胃切除术10 例（均行食管残胃吻合），远端胃切除术196 例（毕Ⅰ式21 例，毕Ⅱ式175 例）。残胃癌位于吻合口处101 例，残胃缝线处2 例，残胃贲门处65 例，残胃全胃7 例，其他部位33 例。

208 例残胃癌患者中，接受根治性手术152 例、姑息性手术56 例。平均手术时间（198.11±60.64）min，中位术中出血量200（20～3 000）mL。

按日本胃癌协会第13 版《胃癌处理规约》分型[8]：低分化腺癌99 例、中分化腺癌73 例、高分化腺癌7 例、印戒细胞癌19 例、黏液腺癌10 例。远处转移20 例，其中肝转移8 例、腹盆腔种植转移11 例、左锁骨上淋巴结转移1 例。术后未化疗144 例、化疗64 例。

2.2 脉管癌栓与残胃癌临床病理特征的关系

208 例残胃癌患者术后病理学检查结果显示：118 例（63.9%）脉管癌栓，90 例（36.1%）无脉管癌栓。脉管癌栓组、无脉管癌栓组的浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、组织分型、神经浸润及Borrmann 分型的分布差异均具有统计学意义（均P<0.05，表1）。

表1 脉管癌栓与208 例残胃癌患者的临床病理特征的关系

2.3 影响预后的单因素分析

单因素分析发现，影响全组患者预后的因素为神经浸润、脉管癌栓、肿瘤大小、肿瘤位置、TNM 分期、联合脏器切除及术后并发症（均P<0.05，表2）。

表2 影响残胃癌患者预后的单因素分析

2.4 影响预后的多因素分析

Cox 比例风险模型分析显示，神经浸润、脉管癌栓、肿瘤大小、TNM 分期、联合脏器切除是影响全组患者预后的独立因素（P<0.05，表3）。

表3 影响残胃癌患者预后的多因素分析

2.5 脉管癌栓与残胃癌围手术情况

脉管癌栓组与无脉管癌栓组的手术时间、淋巴结转移数目的差异具有统计学意义（P<0.05）。两组的术中出血量、淋巴结清扫总数、术后并发症发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05，表4）。

表4 脉管癌栓与残胃癌手术情况的关系

2.6 脉管癌栓对残胃癌预后的影响

24 例（11.5%）患者失访。中位随访时间32（1～219）个月。术后中位生存时间为48（33～63）个月，5年生存率为45.6%，其中脉管癌栓组5年生存率为28.8%、无脉管癌栓组为66.0%，差异具有统计学意义（P<0.001，图1）。

图1 脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者生存曲线的比较

2.7 影响残胃癌预后独立因素的生存率对比

对神经浸润及联合脏器切除分层分析显示，无论有无合并神经浸润和是否联合脏器切除的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者的5年生存率差异具有统计学意义（P<0.05）。对肿瘤大小及TNM 分期进行分层分析显示，肿瘤大小≥5 cm 的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者术后5年生存率分别为20.2%和59.6%，差异具有统计学意义（P<0.05，图2）；TNMⅡ期的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者术后5年生存率分别为44.1%和82.2%，差异具有统计学意义（P<0.05，图3，表5）。TNM Ⅲ期的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者术后5年生存率分别为19.9%和42.7%，差异具有统计学意义（P<0.05，图4，表5）。

图2 肿瘤大小≥5 cm 的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者生存曲线的比较

图3 TNM Ⅱ期的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者生存曲线的比较

图4 TNM Ⅲ期的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者生存曲线的比较

表5 影响残胃癌预后独立影响因素分层分析

3 讨论

本研究回顾性分析208 例残胃癌患者的临床病理资料，结果显示神经浸润、脉管癌栓、肿瘤大小、TNM 分期、联合脏器切除是影响其预后的独立因素。全组患者中118 例（63.9%）脉管癌栓，90 例（36.1%）无脉管癌栓，脉管癌栓组5年生存率为28.8%、无脉管癌栓组为66.0%，差异具有统计学意义。

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其治疗已进入以手术为中心的多学科协作综合治疗的时代，规范化的治疗使胃癌患者的预后明显改观[9]。然而，胃癌术后较高的复发及转移率严重影响治疗效果。既往研究结果显示，脉管癌栓的发生，在许多类型的肿瘤中是肿瘤扩散和转移的重要步骤[10]。随着肿瘤分期的进展，肿瘤细胞突破胃黏膜上皮后，肿瘤细胞侵犯肿瘤附近的血管和淋巴管，特别是在肿瘤生长的过程中，有大量的肿瘤微血管生成，为肿瘤细胞进入血管创造了良好的解剖学基础。

目前，脉管癌栓最常用的检测方法是H&E 染色法。研究报道的胃癌患者脉管癌栓发生率为5.4%～86%[11-14]。本研究208 例残胃癌患者的脉管癌栓阳性率为63.9%，高于本中心既往报道的606 例胃癌患者的脉管癌栓发生率（40.9%）[15]。残胃癌患者由于初次手术造成的局部解剖改变，残胃常常与周围脏器发生癌性黏连，癌细胞可以通过这些黏连对周围多个组织脏器浸润扩散[16]，肿瘤多呈弥漫性浸润，对脉管的浸润较强[17]。此外，本研究发现肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、TNM 分期、组织分型、神经浸润及Borrmann分型是残胃癌患者脉管癌栓的预测因素，余亮等[18]的研究结果发现：肿瘤TNM 分期与血管侵犯率相关。TNM 分期越高，血管侵犯率越高，脉管癌栓阳性率也越高。所以脉管癌栓可以作为TNM 分期系统中的重要补充要素之一。本研究结果与上述报道一致。

有研究报道表明脉管癌栓的形成和胃癌预后不良具有显著相关性[11-14]。Du 等[12]报道436 例Ⅱ期胃癌患者5年生存率，脉管癌栓阳性组为39.6%，显著低于阴性组的54.8%：其多因素分析结果显示：脉管癌栓阳性是影响Ⅱ期胃癌患者预后的独立危险因素。Kim 等[13]发现在149 例胃癌患者中，脉管癌栓阴性的患者术后3年的生存率明显高于脉管癌栓阳性患者。Wu 等[14]对1 007 例胃癌患者的研究结果显示，脉管癌栓会降低胃癌患者的5年累积生存率，是胃癌预后的独立影响因素。本中心既往对1 482 例胃癌患者的临床病理资料分析发现[15]，脉管癌栓阴性与阳性患者的术后5年生存率分别为73.1%和55.0%，差异具有统计学意义。本研究中多因素分析提示脉管癌栓是影响残胃癌预后的独立因素，有脉管癌栓的胃癌患者5年生存率为28.8%，无脉管癌栓为66.0%，差异具有统计学意义。有研究报道淋巴结转移是评估残胃癌预后的重要因素[19]，不同于原发胃癌，残胃癌的淋巴结清扫数量常达不到N 分期所推荐的>16 枚。能否采用原发胃癌的N 分期标准对残胃癌进行分期，目前尚存争议。部分学者建议，采用转移淋巴结比率取代传统N分期对患者的预后进行判断；但也有研究表明，在预后区分方面，转移淋巴结比率并不优于传统N 分期[20]。残胃癌淋巴结转移的分期标准，仍需大样本量研究予以进一步证实。国外学者[21]认为残胃癌出现淋巴结转移时，常伴有多处远处转移，5年生存率仅为25%，显著低于有淋巴结转移的胃上部癌患者。因此，脉管癌栓结合UICC/AJCC TNM 分期可以更好的评估残胃癌患者的预后，指导更合理的治疗。脉管癌栓可能成为行术后辅助化疗的重要参考指标。此外，本研究对残胃癌的生存进一步分层分析发现肿瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期和TNM Ⅲ期的脉管癌栓组和无脉管癌栓组残胃癌患者术后5年生存率分别为20.2%vs. 59.6%、44.1%vs.82.2%和19.9%vs.42.7%，差异具有统计学意义（P<0.05）。因此，对于有脉管癌栓的残胃癌术后患者，尤其是肿瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期或TNMⅢ期，更需要积极的治疗与密切复查。

脉管癌栓是判断残胃癌术后患者预后的重要因素，熟悉合并脉管癌栓的残胃癌患者的临床病理特征及预后因素，能更准确预测术后复发和转移，更好地为胃癌患者提供个体化和综合的治疗方案。