林孟柯 王晓鹏 王兆博 肖阳春 郭玉红，3 刘清泉，3△

（1.北京中医医院顺义医院，北京 101300；2.北京中医药大学，北京 100029；3.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

呼吸机相关性肺炎（VAP）是医院获得性肺炎的一种，是指发生在气管插管后48 h以上的进展性肺炎［1-3］。VAP常会导致抗生素使用疗程、重症监护病房（ICU）住院天数及机械通气时间延长，造成脱机困难、抗生素耐药等一系列问题，从而增加死亡风险，并带来额外的经济负担［4-5］。因此，早期诊断、早期治疗，避免过度使用抗生素，对改善VAP的预后及节省医疗费用极其重要。痰热清注射液具有化痰、镇咳、平喘、抗菌、解痉等作用［6］，其体外试验对肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等具有抑制作用，并能减轻机体炎症反应，降低抗生素耐药性等［7］。近年来，多位学者对痰热清注射液治疗VAP进行了RCT研究，证实了其良好的临床疗效和预后，以及轻微的不良反应。为提供更充分的循证医学证据，本文全面检索了相关文献，并筛选出使用痰热清治疗VAP的临床随机对照试验进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）纳入标准。（1）研究方法：随机对照试验（RCT），文种限中、英文。（2）研究对象：确诊为VAP的患者，诊断标准主要参照中华医学会重症医学分会制定的《呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南》、中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和诊疗指南》。（3）干预措施：对照组采用常规抗生素+对症支持治疗；试验组在此基础上加用痰热清注射液静滴。两组在剂量、疗程方面均不限。（4）结局指标：总有效率、抗生素使用疗程、ICU住院天数、机械通气时间、脱机成功率、死亡率等。2）排除标准：（1）重复发表或数据缺失文献；（2）非临床试验或非随机对照试验；（3）干预措施为其他用法（非静脉点滴）的文献；（4）个案报道或综述性文献。

1.2 检索策略

本研究中文数据库检索中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库（SinoMed），英文检索PubMed、Embase和Cochrane。检索时间为建库至2020年3月。中文检索关键词包括“痰热清”“呼吸机相关性肺炎”“呼吸机相关肺炎”“随机”“对照”等；英文检索词包括“Tanreqing”“Pneumonia，Ventilator-Associated”“Ventilator-Associated Pneumonia”“VAP”“randomized”“controlled”等。使用NoteExpress管理中文文献，Endnote管理英文文献。首先阅读文献题目和摘要，依据文献纳入标准进行初筛，然后阅读全文进行二次筛选。筛选过程由2名研究者独立完成，如遇分歧则通过讨论或请第3位研究者协助解决。

1.3 文献数据提取

由2名研究者分别独立进行数据提取工作，包括第一作者姓名、发表年份、痰热清使用方法、样本量及患者一般资料基线情况等。结局指标提取总有效率、抗生素使用时间、ICU住院时间、机械通气时间、脱机成功率、死亡率等信息。

1.4 质量评价

参照Cochrane手册对RCT的质量评价标准，由2名研究者分别对每个单项研究的偏倚风险进行评价，其中包括：随机序列产生、分配方式隐藏与否、参与研究人员盲法、结果评价盲法、结局数据不完整、选择性报告、其他偏倚。总结得出高风险、低风险、未知风险3个判断，结果用偏倚风险图来表示。

1.5 统计学处理

提取数据均采用Review Manager 5.3软件进行统计分析。对二分类变量选择比值比（OR值）或相对危险度（RR值）、连续变量选择标准差（MD）作为效应指标，以95%可信区间进行计算，采用Q检验分析各研究之间的异质性，通过I2值定量评估异质性大小。当I2值＜50%时认为异质性较小，选用固定效应模型；当I2值＞50%时认为异质性较大，需要寻找异质性的原因，从而对可能产生异质性的因素进行分析，可选用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

分别检索中、英文数据库，共获得文献131篇，去除重复文献94篇，阅读题目摘要删除7篇，阅读全文删除8篇，经逐层筛选，最终纳入RCT文献22篇，共1 612例患者，其中叶永青的研究中因非感染原因死亡、中途退出脱落病例11例，剩余1 601例患者。见图1。纳入研究基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价

随机序列生成：9项研究使用随机数字表法，偏倚风险低；1项研究按入院先后顺序随机分组，偏倚风险较高；其余12项研究仅描述“随机”二字，无法判断偏倚风险。随机分配隐藏：全部研究均未表述分配方式隐藏与否，无法判断偏倚风险。参与研究人员盲法：研究者与受试者具体盲法实施情况不详，无法判断偏倚风险。结果评价：叶永青等［29］研究中因对照组中期脱失无效病例，可能破盲，并影响结局测量，偏倚风险高；其余研究均未描述结果的盲法评价，无法判断偏倚风险。不完整结局数据：叶永青等［29］研究中有11例因非感染因素死亡或中途退出，偏倚风险高；其余未说明人员缺失情况，偏倚风险均无法确定。选择性报告：叶永青等［29］研究中因中期疗效评价淘汰病例5例，且均为对照组，信息报告不完整，对研究结果影响较大，偏倚风险较高。其他偏倚不明确。见图2，图3。

表1 纳入研究基本信息表

图2 纳入文献偏倚风险评估图

图3 纳入文献偏倚风险评价图

2.3 主要结果

2.3.1 临床疗效 有17项研究对临床疗效进行了评价，以总有效率为评价指标。Meta分析结果显示痰热清组临床疗效优于对照组［OR=4.12，95%CI（2.86，5.93），I2=0%，P＜0.00001］。见图4。

2.3.2 抗生素使用时间 有6项研究报道了抗生素使用时间，分析结果显示存在轻度异质性（P=0.12，I2=43%）。进行敏感性分析后发现，黄广荣［17］的RCT异质性较高，推测可能与当地ICU常见菌株及抗生素选用不同有关。其余5项研究异质性低（P=0.99，I2=0%），数据合并选用固定效应模型，结果提示痰热清组能显著缩短抗生素使用时间［MD=-4.16，95%CI（-5.02，-3.30），I2=0%，P＜0.00001］。见图5。

图4 痰热清组与对照组总有效率比较

图5 痰热清组与对照组抗生素使用时间比较

2.3.3 ICU住院时间 有7项研究将ICU住院时间进行了比较分析，结果显示存在异质性（P＜0.00001，I2=88%）。进一步寻找异质性来源，发现去掉黄广荣［17］、章昕［13］的RCT后，异质性明显降低（P=1.00，I2=0%）。其原因可能在于，各地方ICU常见菌谱存在差异，以及抗生素治疗方案也不一致（其中章昕［13］的研究中抗生素仅选用盐酸左氧氟沙星，未见到有依据痰培养结果及药敏试验更换抗生素的描述，可能会影响疗程，最终增加平均ICU住院天数）。数据合并选用固定效应模型，结果提示痰热清组的ICU住院时间明显少于对照组［MD=-2.53，95%CI=（-3.24，-1.82），I2=0%，P＜0.00001］。见图6。

图6 痰热清组与对照组ICU住院时间比较

2.3.4 机械通气时间 有12项研究以机械通气时间为结局指标进行分析，数据合并选用随机效应模型，结果显示异质性较高（P＜0.00001，I2=95%），进行敏感性分析后仍不能降低异质性。推测可能与入组患者的基线不同、病情轻重差异、疗程长短不一有关，但由于各研究对于基线情况的描述不一致，缺乏相关资料进行亚组分析。因此没有足够证据表明，相比于对照组，痰热清组可以缩短机械通气时间。见图7。

2.3.5 脱机成功率 有5项研究对VAP患者脱机成功率进行了评价，结果显示痰热清组可提高脱机成功率［OR=2.57，95%CI（1.45，4.56），I2=0%，P=0.001］。见图8。

图7 痰热清组与对照组机械通气时间比较

图8 痰热清组与对照组脱机成功率比较

2.3.6 死亡率 仅有3项研究分析评价了VAP患者死亡率，其中一篇因数据错误未收录本Meta分析，结果显示痰热清组可降低死亡率［RR=0.27，95%CI（0.09，0.79），I2=0%，P=0.02］。见图9。

图9 痰热清组与对照组死亡率比较

2.4 不良反应

在纳入的研究中，有6项明确报告了无明显或严重不良反应；另有一项研究分别报告了试验组与对照组均存在不良反应，如头晕、恶心、胸闷、畏寒、皮疹等，但反应轻微，经对症处理后症状可缓解并完成治疗。

2.5 发表偏倚分析

通过临床疗效指标（I2=0%，P＜0.00001）分析试验有无发表偏倚。结果所有RCT均集中分布在漏斗图内部，且对称于轴线两侧，可见本研究整体发表偏倚较小。见图10。

图10 发表性偏倚漏斗图

3 讨论

VAP是ICU机械通气患者常见的并发症之一。患者一旦并发VAP，往往将产生呼吸机依赖，造成脱机困难、抗生素耐药，延长住院时间，增加经济负担，严重者甚至危及生命。VAP的发病机理较为复杂，以元气亏虚为本，痰、火、热、毒、瘀等为标［30］，虚实夹杂。刘清泉教授［31］认为，元气暴脱是呼吸衰竭患者的病机根本，扶正固脱是治疗手段，呼吸机可以起到补气升清、回阳救逆的作用，短时间内峻补宗气，提供很好的呼吸支持。正如《灵枢·邪客》云“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸焉”。而在益气固本的同时，须注意逐邪外出。痰热清注射液主要成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘，其对于VAP的治疗，即从逐邪的角度入手，在呼吸机补气回阳救逆的基础上，祛除邪实，使热毒、痰火随之而清，进而减少呼吸机依赖，尽早脱机，截断病程，达到降低死亡率的目的。

本研究结果表明，与常规西医治疗（对照组）相比，联合痰热清注射液（试验组）治疗VAP可获得更好的疗效及预后，且不良反应轻微，显示了中医药在重症感染领域的应用前景及合理使用的安全性。具体而言，痰热清组总有效率明显优于对照组，可以缩短抗生素使用疗程、ICU住院天数，提高脱机成功率，降低死亡率。而在缩短机械通气时间方面，尽管大部分单项研究得出了阳性结论，但Meta分析结果显示，没有足够证据表明，痰热清注射液可以有效缩短机械通气时间。本研究的不足之处在于纳入RCT的证据质量等级偏低，多数存在信息缺失情况，如随机序列法的产生，盲法的实施，亦存在选择性报告偏倚，进而影响结果的可信度。其次，对于关键终点指标的报道数量远远不够，仅有5项研究报告了脱机成功率，3项研究报告了死亡率。因此，建议今后多开展高质量的RCT研究，同时提高对关键终点指标的关注度。

综上所述，本研究可得出以下结论：联合痰热清注射液静脉滴注治疗VAP患者，可提高临床疗效并改善预后，且不良反应轻微。但没有足够证据表明，痰热清组可以缩短机械通气时间。受纳入研究质量所限，上述结论仍需开展高质量、多中心的RCT进一步加以验证。