刘晓文

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,非小细胞肺癌占85%,其中一部分患者携带可靶向治疗的驱动基因突变［1,2］。EGFR 是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变模式,在亚洲入群中高达50%。吉非替尼是针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,其是小分子酪氨酸激酶类肺癌靶向药物,特异性阻断表皮因子受体显示了鼓舞人心的抗肿瘤效应。另外有研究指出［3］,晚期非小细胞肺癌的发展和肿瘤新生血管形成有一定相关性。贝伐珠单抗属于单克隆抗体,通过中和循环血液中血管内皮生长因子(VEGF)而减少促进血管生成因素,阻断VEGF 与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合,抑制肿瘤新生血管的生长。现探究吉非替尼与贝伐珠单抗联合应用效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019 年1 月～2020 年3 月本院收治的56 例EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者,以整群随机化方式分为单药组和联合组,每组28 例。单药组中,男18 例,女10 例；年龄46～78 岁,平均年龄(59.6±6.2)岁。联合组中,男19 例,女9 例；年龄47～79 岁,平均年龄(60.4±6.3)岁。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 研究所选患者经细胞学或病例学证实,均确诊为非小细胞肺癌,且有EGFR 突变情况；研究所选对象年龄均≥46 岁；患者对研究开展知情。

1.2.2排除标准 药物禁忌证者；精神功能严重异常者；伴有其他恶性肿瘤病症者；对研究开展不配合着。

1.3方法 给予对照组患者吉非替尼(AstraZeneca AB,国药准字J20180014)治疗,指导患者口服用药,250 mg/次,1 次/d。给予研究组患者吉非替尼联合贝伐珠单抗(Roche Pharma (Schweiz)Ltd.,注册证号S20170035)治疗,其中贝伐珠单抗治疗时静脉滴注用药,用药剂量为15 mg/kg,每3 周重复1 次。同时行吉非替尼治疗时,指导患者口服用药,用药量为用药量为250 mg/次,1 次/d。

1.4观察指标及判定标准 比较两组患者临床疗效、无进展生存时间,记录两组不良反应发生情况。对患者治疗后临床疗效情况进行评估,以完全缓解、部分缓解、稳定和进展为判定标准,其中,完全缓解是指肿瘤基本消失；部分缓解是指肿瘤缩小程度≥30%,稳定是指肿瘤缩小程度＜30%,或者增大程度＜20%；进展是指肿瘤增大程度≥20%,或者有新病灶出现。至少维持4 周,客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%［3］。

1.5统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效、无进展生存时间比较 联合组患者治疗客观缓解率89.29%高于单药组的64.29%；研究组患者无进展生存时间(18.0±0.6)个月长于对照组的(11.2±0.5)个月,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2两组患者不良反应发生情况 联合组的不良反应主要为高血压(11 例)和蛋白尿(12 例),其中高血压和蛋白尿≥3 级占比分别为18.2%(2/11)、8.3%(1/12),均在预期范围内,患者无明显自我感受,不影响生活质量。单药组皮疹发生率为57.1%(16/28)、腹泻发生率为35.7%(10/28),大多为1～2 级。

3 讨论

肺癌是世界范围内发病率、致死率最高的恶性肿瘤,占所有癌症死亡的25%以上。中国肺癌发病率占全球发病率的40%,且发病率每年呈上升趋势［4］。其中非小细胞肺癌占所有组织类型的85%。晚期非小细胞肺癌基因突变阳性患者中靶向治疗取代标准铂类为主的化疗模式成为一线治疗方式。EGFR 基因突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变模式,在西方国家发生率10%左右,而在亚洲人群高达50%。EGFR是一种跨膜糖蛋白,它的激活使下游酪氨酸激酶受体磷酸化,跨膜受体触发细胞内信号传导的级联反应,参与细胞的增殖、血管生成和细胞凋亡。用其特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阻断EGFR 在晚期非小细胞肺癌患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤效应。吉非替尼是第一代EGFR-TKI,批准用于EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗(I 级推荐IA 类证据),对比化疗显著改善患者的无进展生存期,且3 级及以上不良反应显著低于化疗。但大多数患者在疾病发展过程中不可避免的发生耐药,这是影响晚期非小细胞肺癌患者生存的另一挑战。因此在临床工作中使用与抗肿瘤血管生成药物联合的治疗方案,来突破晚期非小细胞肺癌患者的生存瓶颈,进一步提高EGFR 敏感突变患者的疗效［5-8］。

贝伐珠单抗是目前临床研究最为充分的抗肿瘤血管药物,它是针对VEGF 的单克隆抗体。贝伐珠单抗可与VEGF 结合,将VEGF 通路阻断,抑制肿瘤新生血管形成,将肿瘤微环境改变,使存活血管正常化,能对肿瘤细胞的迁移和增殖予以抑制,在治疗多种肿瘤如结直肠癌、乳腺癌等的方面均具有较好的效果。VEGF,是一种有效的促进血管生成的促进剂,其作用包括促进内皮细胞增生、粘附、迁移和趋化,它在机体正常组织、器官的生长和发育中有重要作用［9］。VEGF 配体与VEGF 受体的相互作用是血管生成的关键调节因素。肿瘤十大特征中诱导血管生成是重要环节之一,在多个肿瘤类型中,血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素,肿瘤血管系统的退化与肿瘤缩小相关。贝伐珠单抗使肿瘤血管系统的退化,抑制肿瘤新血管生长以延缓肿瘤生长。它有降低血管渗透性,降低微血管密度(MVD),减少血流和血量的作用。不同于直接作用于肿瘤组织的药物,贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境,很少出现获得性耐药。本文以本院收治的56 例EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者为对象,经对上述阐述的总结得出,贝伐珠单抗联合吉非替尼的应用,使其无进展生存时间延长,延缓吉非替尼耐药,并且联合治疗后耐药机制和吉非替尼的耐药机制类似,有较好的临床应用价值。

总之,对EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗予以贝伐珠单抗与吉非替尼联合治疗,能有效延长患者无进展生存时间,不良反应可控可管理,是有效且可耐受的治疗方案。