心脏hERG 钾通道结构及其电压门控调节分子机制

2021-02-05郑泽群廉姜芳

心电与循环 2021年1期

关键词：结构

郑泽群廉姜芳

自从1994 年鉴别出了KCNH2（hERG）基因，众多研究逐渐揭示了该基因编码的快速激活延迟整流钾电流（IKr）在构成完整动作电位中的重要地位。KCNH2 基因全长包含1 159 个氨基酸，发生在不同位点的突变影响了通道的电压门控特性，称为Ⅲ类突变[1-2]。Ⅲ类突变发生在hERG 通道的不同结构域改变了其门控动力学，主要表现为通道的激活减慢或去激活加速[3-4]。因涉及复杂的通道结构域间相互作用，理解hERG 通道在心肌复极化过程中正常的电压门控机制，需要全面认识不同结构域在其构象改变中发挥的作用。

同属电压门控钾（Kv）通道的Shaker 通道为hERG 通道的结构及动力学提供了研究基础，加上定点突变鉴定出了调节hERG 通道构象改变的重要结构域以及药物结合的高亲和力位点，逐步奠定了hERG 钾通道在心脏动作电位的重要角色。近来，hERG 冷冻电镜结构显示出的结构细微差异，提示了门控机制可能涉及的新观点以及药物高敏感性的分子基础[5]。由于hERG 通道各个不同的结构域都可能参与了其构象改变的调节，无论是先天性基因突变还是药物导致通道功能改变，结合定点突变后的功能研究与新的结构差异性认识，以及分子动力学模拟等可以更好地理解潜在的复杂机制[6]，为纠正hERG 通道功能丧失带来希望。本文就近年来心脏hERG 钾通道结构及其电压门控调节分子机制的研究新进展作一综述。