苏健生

福建医科大学附属协和医院麻醉科，福建福州 350000

术后恶心呕吐为全身麻醉后最常见的并发症之一[1-2]，表现为术后想吐或即将呕吐的感觉体验，以及胃内容物经口腔强力排出[3]。临床观察发现，术后恶心呕吐会引起电解质失衡、营养不良、脱水、气胸、切口开裂、吸入性肺部感染、呼吸衰竭等严重并发症[4-5]。大量研究表明，发生术后恶心呕吐原因是多方面的，如性别、年龄、体重指数（BMI）、手术类型等[6]。近年来，随着分子生物学和人类基因组学的发展，越来越多的研究提示个体基因多态性是术后恶心呕吐个体差异的重要原因之一。目前，国内外对三磷酸腺苷结合盒转运体B 亚家族成员1（ABCB1）基因多态性与术后恶心呕吐相关性的研究较少。因此，本研究立足基因层面，探讨ABCB1基因rs2032582多态性与术后恶心呕吐的相关性，为个体化防治术后恶心呕吐提供启示。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取福建医科大学附属协和医院2016年12月～2019年1月收治的行全麻下乳腺手术的240例女性患者为研究对象。年龄18～81岁，平均（46.6±10.4）岁；BMI 为16～34 kg/m2，平均（22.8±2.8）kg/m2；麻醉时长67～326 min，平均（150.9±46.0）min；晕动病史121例（50.4%）；术后恶心呕吐史10例（4.2%）；术后早期（0～6h）发生恶心、呕吐分别为78例（32.5%）、54例（22.5%）；术后晚期（＞6～24h）发生恶心、呕吐分别为45例（18.8%）、27例（11.2%）。纳入标准：①年龄≥18岁；②美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①要求术后使用止痛泵；②对疼痛视觉模拟评分法（VAS）不能理解；③术前24 h 内应用过镇吐药或发生过恶心呕吐；④本研究相关药物过敏史；⑤术前1周内使用化疗药物；⑥出现术后严重并发症；⑦有吸烟史；⑧有消化道溃疡史；⑨1 周内有镇咳药和阿片类药物应用史。本研究获得医院医学伦理委员会的批准和患者及其家属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 选择经口气管插管全麻方案。术前禁食禁饮8 h。麻醉诱导：咪达唑仑0.04 mg/kg（江苏恩华药业股份有限分司，生产批号：20161105）、舒芬太尼0.4 μg/kg（EuroCept BV，生产批号：160913）、顺阿曲库铵0.2 mg/kg（上海恒瑞医药有限公司，生产批号：16052231）和丙泊酚1.5 mg/kg（Fresenius Kabi Deutschland GmbH，生产批号：1611126）序贯静脉注射。麻醉维持：七氟烷1%～3%（上海恒瑞医药有限公司，生产批号：16101825）持续吸入，丙泊酚1 mg/（kg·h）、舒芬太尼0.1 μg/（kg·h）持续泵注，必要时间断予以追加舒芬太尼、顺阿曲库铵，新鲜气体流量1.2 L/min，吸入氧浓度50%，呼气末二氧化碳分压维持于35～40 mmHg，血压维持：收缩压100～140 mmHg、舒张压65～90 mmHg；心率维持在50～110次/min。术后禁食6 h，采用氟比洛芬酯（北京泰德制药股份有限公司，生产批号：3E090F）静脉滴注进行术后镇痛。

1.2.2 DNA提取与基因多态性分型检测 术前抽取静脉血2 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，采用全血基因组DNA提取试剂盒（无锡百泰克生物技术有限公司，生产批号：B016006020）进行DNA提取，采用上海天昊生物科技有限公司遗传分析中心的改进多重高温连接酶检测反应（iMLDR）技术进行基因分型。

1.3 观察指标及评价标准

记录患者年龄、BMI、既往晕动病史、术后恶心呕吐史、麻醉时长、术后早期（0～6h）恶心与呕吐、晚期（＞6～24h）恶心与呕吐发生情况[7]。发生一次呕吐、干呕或连续的呕吐、干呕认为同一次呕吐，呕吐或干呕间隔超过1 min 记为发生两次呕吐[8]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用频数（百分数）[n（%）]表示。采用χ2检验分析样本基因型分布是否符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium，HWE），采用Logistic回归模型分析rs2032582多态性对术后早期恶心、呕吐和晚期恶心、呕吐的影响，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基因分型结果及遗传吻合度检验

采用iMLDR 技术对ABCB1基因rs2032582多态性成功分型，结果显示等位基因A、C、T 含量分别为170（35.4%）、231（48.1%）、79（16.5%）。HWE 检验表明该样本已达遗传平衡（P＞0.05）。

2.2 ABCB1基因rs2032582多态性对术后恶心呕吐的影响

2.2.1 对术后早期（0～6h）恶心、呕吐的影响 通过共显性遗传模型，采用二分类单因素和经年龄、BMI、麻醉时长、既往晕动病史和术后恶心呕吐史校正的多因素Logistic回归分析均提示该位点多态性对术后早期恶心、呕吐的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。尚不能说明该位点多态性对术后早期恶心、呕吐有影响（表1、2）。

表1 与术后早期（0～6h）恶心的相关性分析结果

表2 与术后早期（0～6h）呕吐的相关性分析结果

2.2.2 对术后晚期（＞6～24h）恶心的影响 通过共显性遗传模型，单因素分析结果提示该位点多态性对术后晚期恶心的影响差异无统计学意义（P＞0.05）；但经年龄、BMI、麻醉时长、既往晕动病史和术后恶心呕吐史校正的多因素Logistic回归分析结果提示，CT基因型患者发生术后晚期恶心的风险是CC基因型患者的4.674倍，CT基因型是术后晚期发生恶心的危险因素（β=1.542，OR=4.674，95%CI=1.138～19.202，P＜0.05）（表3）。

表3 与术后晚期（＞6～24h）恶心的相关性分析结果

2.2.3 对术后晚期（＞6～24h）呕吐的影响 通过共显性遗传模型，单因素分析结果提示TT基因型和CC基因型对术后晚期呕吐的影响相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但经年龄、BMI、麻醉时长、既往晕动病史和术后恶心呕吐史校正的多因素Logistic回归分析结果提示，该基因多态性对术后晚期呕吐的影响差异无统计学意义（P＞0.05），尚不能说明该位点基因多态性对术后晚期呕吐有影响（表4）。

表4 与术后晚期（＞6～24h）呕吐的相关性分析结果

3 讨论

ABCB1基因又称多药耐药基因1，位于人类第7号染色体长臂上q21.1，包含28个外显子，片段长度在49～209个碱基对之间。P-糖蛋白（P-gp）是该基因编码产物，由两个同源单体组成，每个部分包含6个跨膜区以及1个ATP 结合位点，类似于通道蛋白结构[9]。P-gp 在脑微血管内皮细胞高度表达，对维持血脑屏障稳定有重要作用[10-12]，它可依赖ATP 的作用，将进入细胞内的阿片类药物转运至细胞外[13-14]，从而降低药物对中枢神经系统的影响。而术后恶心呕吐是使用阿片药物常见的不良反应之一[15-16]，这是由于阿片类神经受体通过刺激迷走神经或大脑孤束核、化学感受触发区而作用于呕吐中枢，诱发呕吐[17]。P-gp 通过对阿片类药物的吸收、转运和清除的影响，从而引起药物效能的不同[18]。Callaghan 等[19]发现通过放射性同位素示踪法首次在体外细胞实验中发现吗啡是P-gp 的底物。另有研究显示，除了吗啡，临床上常用的美沙酮、哌替啶等阿片类镇痛剂也是P-gp 的底物[20]。

rs2032582 位点位于ABCB1基因第22号外显子上，具有A、C、T 3个等位基因，其多态性属于非同义突变，可导致Ala893Ser/Thr 氨基酸的替换，而引起Pgp 结构改变和功能变化[21]。目前，国内外关于ABCB1基因rs2032582多态性对术后恶心呕吐的影响研究较少。结合本研究统计结果，根据P-gp 的功能推断，ABCB1基因rs2032582 杂合子CT基因型患者可能通过改变该蛋白的表达与底物的亲和力，影响P-gp 的功能性，使得对阿片类药物分布改变或清除率较低，进而增加术后恶心发生的风险。Owen 等[22]研究也表明ABCB1基因多态性可影响P-gp 的活性和表达量，从而对术后阿片类药物在体内代谢过程及其使用量产生影响。Gong 等[23]调查分析发现ABCB1基因多态性与阿片类药物疼痛需求量密切相关。

为排除其他非研究因素对研究结果的影响，以获得更加可靠的结果，数据统计引入年龄、BMI 等混杂因素进行多因素Logistic回归分析，结果提示ABCB1基因rs2032582多态性位点CT基因型患者发生术后晚期（＞6～24h）恶心的风险较CC基因型患者增加（P＜0.05），而该基因多态性对术后早期（0～6h）恶心、呕吐和术后晚期（＞6～24h）呕吐的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。ABCB1基因rs2032582 杂合子CT基因是影响术后晚期恶心的独立危险因素，对携带CT基因型的全麻乳腺手术女性患者预防性实施术后晚期抗吐管理，可能有效降低术后晚期恶心发生率。

综上所述，ABCB1基因rs2032582多态性与女性全麻乳腺手术后晚期（＞6～24h）恶心相关，可能是影响女性全麻乳腺手术后恶心呕吐个体遗传易感性的重要因素之一，该基因位点多态性的研究对术后个性化恶心呕吐防治提供实验参考，而其确切影响机制还需进一步深入研究阐明。