李 帆 成金英 刘贤贤 丁国锋

滨州医学院附属医院感染性疾病科，山东滨州 256600

乙肝肝硬化属于终末期肝病，慢性乙型肝炎患者若未采取及时抗病毒治疗，会导致肝细胞炎症坏死及肝组织纤维化而发展为肝硬化。目前我国约有2800万慢性乙型肝炎患者[1]，每年有0.4%～14.2%患者进展至肝硬化。肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段，患者常因并发食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、感染、肝肾综合征、门静脉血栓等多器宫功能慢性衰竭而死亡。肺曲霉菌感染是一种严重的机会性感染，病死率高，危重患者的病死率可达70%[2-3]。肝硬化患者容易感染肺曲霉菌，且感染后病死率是普通人的20倍[4]。近期滨州医学院附属医院感染科收治1例乙肝肝硬化合并糖尿病、消化道出血患者，发生甲型流感后继发肺部细菌和曲霉菌感染，积极综合治疗后痊愈，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，47岁，个体经营者，因“发现乙肝肝硬化2月余，腹胀、发热10 d”于2019年1月31日第1次入住滨州医学院附属医院感染科。患者入院前2个月查体发现乙肝肝硬化，无明显不适，未治疗。10 d 前出现发热，体温最高39.8℃，伴咳嗽、咳痰、胸闷，伴恶心、呕吐，伴有腹胀，有双下肢水肿，大便无异常，当地医院检查提示：血常规——白细胞10.55×109/L，红细胞2.45×1012/L，血小板123.4×109/L，淋巴细胞百分比0.17，中性粒细胞百分比0.80，红细胞沉降率66 mm/h，血红蛋白63.2 g/L；肝功——天冬氨酸转氨酶23 U/L，丙氨酸转氨酶28 U/L，总蛋白52.2 g/L，清蛋白21.3 g/L，直接胆红素8.2 μmol/L，间接胆红素6.6 μmol/L；生化——葡萄糖31.93 mmol/L，糖化血红蛋白10.0%，空腹胰岛素10.03 μIU/mL，尿葡萄糖+++；乙肝五项——乙肝表面抗原阳性，核心抗体阳性，余项为阴性。给予静脉输液治疗（具体用药不详），效果欠佳。入院查体：精神差，贫血貌，咽部无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗。腹部膨隆，腹水征（+），肝区叩痛，肠鸣音活跃，双下肢重度凹陷性水肿。入院后血生化检查显示：钠125.70 mmol/L，钾3.97 mmol/L，氯96.10 mmol/L，钙1.80 mmol/L，镁0.74 mmol/L；C反应蛋白37.5 mg/L，降钙素原0.93 ng/mL；大便隐血试验（+）；乙肝五项（定量）：乙肝表面抗原343.08 IU/mL，乙肝e 抗原2.2 CI，乙肝e 抗体1.3 S/CO，乙肝核心抗体2.0 S/CO。2019年2月3日胸部CT：考虑双肺感染性病变，机化性肺炎待排；双侧胸腔积液（图1）。初步诊断：①乙肝肝硬化，腹腔积液；②消化道出血；③肺部感染；④糖尿病；⑤电解质紊乱。患者入院后持续发热，体温波动在37.8～38.9℃，行血培养、痰培养及常规检查后，入院第2 天将抗生素升级为美罗培南1 g q8 h 入液静滴，同时给予降血糖、抑制胃酸、利尿止血、抗乙肝病毒、输注浓红纠正贫血、输注血浆改善凝血及其他对症支持治疗。腹腔穿刺积液检查提示为漏出液，病理未查见恶性瘤细胞。上腹部MR 平扫+强化示：肝硬化；门静脉高压；脾大；食管静脉曲张、侧枝循环形成；大量腹水；肝左外叶异常强化灶，考虑血管瘤；肝右叶异常信号，考虑小囊肿；胆囊炎性改变；胃体部大弯侧远端胃壁较厚；腹背部皮下渗出；双侧少量胸腔积液。复查血白细胞、红细胞沉降率、降钙素原、C反应蛋白均较前下降，血红蛋白未再下降，考虑消化道出血已控制。但患者仍有发热、腹胀，凝血功能及血小板呈进行性下降，2019年2月10日复查胸部CT：双肺上叶感染性病变较前减轻；双肺下叶病变较前进展；双侧胸腔积液较前增多（图2）。2019年2月11日咽拭子甲型流感病毒核酸检测阳性，血1,3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）阳性，给予口服奥司他韦抗病毒及静脉应用伏立康唑抗真菌感染治疗，患者体温高峰较前下降，咳嗽、咳痰症状较前改善，复查凝血功能及血小板较前升高。2019年2月18日复查胸部CT 示与8 d 前CT 对比：双肺内实变区范围减小，空洞变化不显著；双侧胸腔积液较前减少（图3）。同时痰（合格痰）培养查见液化沙雷氏菌，对喹诺酮类敏感，即加用莫西沙星抗感染治疗。患者应用伏立康唑8 d后，体温高峰明显下降并逐渐正常，改为口服伏立康唑，同时复查血小板72×109/L，血红蛋白73 g/L，凝血酶原活动度59%，复查大便潜血呈阴性。为进一步明确肺部病变，2019年2月26日支气管镜检查提示左侧主支气管远端、左肺下叶支气管黏膜充血水肿明显，下叶内基底段可见黄白色坏死物近乎完全堵塞管腔，刷检送细菌学并活检送病理。纤支镜刷检物可见分枝分隔菌丝；肺泡灌洗液细菌培养及半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM 试验）均阴性。病理示：真菌病，倾向毛霉菌、曲菌混合性感染。患者共应用美罗培南12 d、伏立康唑16 d、莫西沙星9 d，共住院27 d。出院诊断：①肺曲霉菌病，肺部细菌感染；②乙肝肝硬化（失代偿期）腹腔积液；③消化道出血，门脉高压症，食管胃底静脉曲张；④甲型流行性感冒；⑤糖尿病；⑥电解质紊乱-低钠、低钾、低氯血症；⑦低蛋白血症。

图1 2019年2月3日患者胸部CT图

图2 2019年2月10日患者胸部CT图

图3 2019年2月18日患者胸部CT图

患者出院后继续口服伏立康唑抗真菌治疗，体温正常，出院第4 天出现呕吐2次，为黑色血样物，量约400 mL，伴黑便2次，约100 mL，伴头晕、全身乏力，伴咳嗽、咳少量白色黏痰，再次入院治疗。胸部CT 提示：左肺上叶空洞较前略减小，血压90/59 mmHg，立即给予止血及输血补液降糖等对症支持治疗。禁饮食期间停止口服伏立康唑，患者出现发热，考虑存在真菌感染，给予静脉应用伏立康唑联合哌拉西林钠/他唑巴坦钠抗感染治疗，待体温正常，一般情况改善后转肝胆外科，于2019年3月21日行脾切除术+贲门周围血管离断术+肝部分切除术。出院随访患者精神及食欲可，无明显不适感，大小便正常，口服利尿剂、抗乙肝病毒及抗真菌药物，后复查肺部炎症明显吸收好转（图4）。

图4 2019年8月9日患者胸部CT图

2 讨论

乙肝肝硬化患者常见并发症及死亡原因有上消化道出血、感染、肝性脑病、原发性肝癌等，该患者既往未定期体检，首次就诊时患有乙肝肝硬化的多种合并症或继发疾病，主要有：①上消化道出血。乙肝肝硬化并发上消化道出血主要包括食管胃底静脉曲张破裂出血、门静脉高压性胃病出血和消化性溃疡出血等。食管胃底静脉曲张出血占50%～80%[5]，上消化道出血起病急，预后差，若以呕血为主要临床表现，说明出血量大且快速，容易引起失血性休克、肝性脑病等，首次出血1 周内死亡率高达25%～50%，而且复发率高[6]。该患者无呕血，入院时血红蛋白低，大便有潜血，考虑有消化道出血，出血部位未确定，胃底静脉出血可能性大，最后采取外科断流手术治疗，对肝硬化并上消化道出血患者实施外科手术治疗，疗效显著，值得推荐[7]。②合并糖尿病。该患者入院时血糖高达23.55 mmol/L，反复多次查空腹及餐后血糖均明显升高，诊断为2型糖尿病，因患者既往未查体，根据病史无法明确是否为肝源性糖尿病。肝源性糖尿病发病机制尚不清楚，一般认为与肝细胞破坏导致肝功能减退、胰岛素抵抗、胰岛素受体数目减少、活性减低、胰岛素拮抗物质增多、肝酶活性降低等有关[8]。肝硬化并发肝源性糖尿病时一般在治疗肝硬化、改善肝功能的基础上积极控制血糖水平，因为肝硬化与糖尿病之间可相互影响[9]，积极治疗原发肝病，大多数肝源性糖尿病患者经过控制饮食及改善肝功能，其血糖和尿糖的变化会随着肝功能的好转而恢复正常[10-11]。③电解质紊乱。长期钠摄入不足及利尿、大量放腹水、腹泻和继发性醛固酮增多均是导致电解质紊乱的常见原因。电解质紊乱症状隐匿，如果得不到良好的纠正，可能诱发肝性脑病、肾功能障碍甚至威胁生命。电解质紊乱的程度也严重影响肝硬化患者的预后，其中以低钠、低钾血症对患者影响较大，如不及时纠正，可形成恶性循环，如严重的低钠血症易导致脑细胞水肿倾向，甚至发展为严重的永久性中枢神经系统损害；还会降低肾小管渗透压梯度，使肾功能受到损害，诱发或加重肝肾综合征；患者尿量进一步减少，水潴留加重，腹水形成风险增加。故密切观察电解质水平对肝病情况的评估、治疗方法的确定、疗效的观察、预后的判断、减少并发症的发生等均有着重要意义。④并发感染。慢性肝病患者若肝功能处于Child-Pugh C级感染率为67%[12]，肝硬化患者由于肝功能反复受损迁延不愈、免疫功能低下，易导致感染的发生，概率为普通人群的4～5倍，一旦合并感染，肝损伤呈进行性加重，易诱发上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症，病死率明显增高[13]。由于机体免疫防御功能减低、门静脉高压及低蛋白血症等可致肺循环结构和功能异常，肝硬化患者易发生肺部感染，居肝硬化并发感染的第二位，为15%～20%[14]，以细菌性肺炎最为常见，其次为肺真菌病。对于曲霉菌感染，伊沙夫康唑和伏立康唑为一线方案，与氟康唑、两性霉素B 等药物相比，可明显降低死亡率，减少不良反应[15]，但有文献报道，伏立康唑可导致急性肝衰竭的发生[16]，这使得临床医生在选择抗真菌药物时极其慎重，目前预防性抗真菌治疗尚未达成共识[17-18]。该患者发现肝硬化2个月，因无明显自觉症状，入院前未治疗。入院时已合并多种并发症，如上消化道出血、电解质紊乱等，导致病情恶化、肝功能受损进行性加重，是感染甲型H1N1 病毒的高危人群，且H1N1 病毒感染可致CD4+T淋巴细胞数量减少，易导致细胞免疫力损害[19]，而真菌为条件致病菌，该患者甲型流感后继发肺部真菌感染，与病毒侵犯肺组织及免疫力差有关，导致患者住院和院外的治疗费用大大提高。

乙肝肝硬化的诊断及其并发症的预防和治疗，是临床医生特别是社区医生必须重视的慢性疾病。肝脏是一个耐受性极强的器官，乙肝肝硬化患者早期无明显自觉症状，不能及时就诊，一旦明确诊断患者常拒绝长期口服抗病毒药物。本例患者在社区医院就诊考虑乙肝肝硬化，但未尽早干预。发热时仅在社区输液或口服药物治疗，未能行血常规、肝肾功能等相关检查，在肝硬化的基础上感染进一步加重肝脏损伤，肝脏损伤又容易继发各种感染，形成恶性循环，最终导致患者出现多种并发症，内科保守治疗后行手术治疗。中华医学会肝病学分会和感染病学分会在2019年修订了《慢性乙型肝炎防治指南》[20]，对实施规范的抗病毒治疗进行指导，既提高了治疗效果，也避免了不必要的浪费，更切合中国的实际情况。因此，临床医师需提高对本病的认识，详细询问病史，及早明确诊断并加以系统规范的治疗。乙肝肝硬化患者只有做到早发现、早诊断、早治疗，才能有效预防或减少并发症，减轻患者经济负担[21-23]，延长生存时间，提高生活质量。