李 颖 刘 航，2▲ 韩猛虎 卫淑润 张 鹏，2 白保亮 王 茜 常一阁

1.河北燕达医院肾内科，河北廊坊 065201；2.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020；3.河北燕达医院普外科，河北廊坊 065201；4.河北燕达医院重症医学科，河北廊坊 065201

移植后淋巴组织增生性疾病（post-transplant lym phoproliferative disorder，PTLD）是实体器官移植和造血干细胞移植术后，因受者长期使用免疫抑制剂导致免疫抑制而发生的一组严重的、易被忽视的疾病，通常与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染有关。现报道1例异体肾移植术后1年并发非霍奇金EBV阳性弥漫大B 细胞淋巴瘤病例。

1 病例资料

患者，女，15岁，因“先天性多囊肾”2017年12月19日于北京朝阳医院行同种异体单肾移植手术，既往无肿瘤史。术后恢复尚可，术后应用“激素+他克莫司+吗替麦考酚酯胶囊”三联抗排异药物，血肌酐最低降至62.0 μmol/L，出院后定期随访，2018年10月8日患者因腹部不适就诊于北京朝阳医院，将他克莫司改为环孢素软胶囊。2018年12月17日患者因“异体肾移植术后1年，间断腹痛5个月，加重2 d，尿少1 d”就诊于河北燕达医院。

入院查体：体温36.8℃，脉搏110次/min，呼吸20次/min，血压118/76 mmHg，心肺听诊无异常，腹部平坦，右腹部可见1个长约11 cm 手术瘢痕，腹软，全腹轻压痛，移植肾区触诊无明显异常，听诊肠鸣音2～3次/min，叩诊未无明显异常。血常规：白细胞4.4×109/L，中性粒细胞百分比89.0%，血红蛋白70.0 g/L，血小板333.0×109/L，C反应蛋白189.7 mg/L。降钙素原3.5 ng/mL。生化：谷丙转氨酶13.2 U/L，谷草转氨酶13.8 U/L，总蛋白48.1 g/L，白蛋白28.0 g/L，钾3.8 mmol/L，钠137.0 mmol/L，氯100.0 mmol/L，二氧化碳21.5 mmol/L，钙2.0 mmol/L，尿素13.2 mmol/L，肌酐111.3 μmol/L，尿酸522.3 μmol/L。尿常规：尿胆原+++，隐血+，尿酮体+，尿蛋白±，白细胞+++，非鳞状上皮细胞2.6 p/μL，尿红细胞13.2 p/μL，尿白细胞617.1 p/μL，细菌345.8 p/μL。便常规：潜血阳性，便红细胞0-1。入院后查找贫血原因，入院前于北京朝阳医院化验环孢霉素A 浓度为302.3 ng/mL，将环孢素软胶囊调整为50 mg 口服bid，结合患者病史，将吗替麦考酚酯胶囊更换为咪唑立宾片50 mg 口服qd，发热最高值为38.0℃，化验感染指标升高，给予抗感染治疗。入院后突发腹部疼痛加重，查体：全腹平软，腹部压痛较入院时明显加重，无肌紧张，每2～3 分钟可闻及1 声肠鸣音。完善腹平片检查（图1）：提示消化道穿孔，肠积气，进一步完善腹腔+盆腔CT 示（图2）：（肝脏前缘，前腹壁下方可见游离气体，右侧髂窝可见移植肾，其内可见不规则稍低密度，边界不清，并见斑片状及结节状高密度，肝、脾周围，肠管间可见液性密度，直肠周围可见液性密度，其内可见少量气体。肠系膜根部可见多发小淋巴结，较大者短径约6.0 mm）腹腔游离气体，考虑消化道穿孔可能性大。腹腔多发小淋巴结，腹水，盆腔积液，双侧胸腔少量积液。

普外科医师会诊协助进一步诊疗，查看患者，结合化验检查，考虑肠穿孔。向患者家属交待病情，沟通后同意行剖腹探查术。探查腹腔（图3）：腹腔内大量淡黄色脓性积液，量约1200.0 mL，大网膜与多处小肠粘连，将大网膜与小肠粘连分离后，可见小肠多发破裂，肠内容物流出，打开胃结肠韧带，探查胃前后壁未见异常，十二指肠未见异常，距离十二指肠韧带20.0 cm处小肠破裂并与周围组织粘连成团，距离十二指肠韧带25.0、30.0、35.0 cm 处皆有小肠破裂，距离十二指肠韧带50.0 cm 处破裂粘连于降结肠内侧小肠系膜根部，十二指肠韧带60.0 cm 处破裂粘连于盆腔的直肠子宫间隙，继续探查至回盲部，全结肠胀气，探查阑尾、盲肠、升结肠未见异常，横结肠与小肠破裂粘连，水肿增厚，无破裂，结肠脾区、降结肠、乙状结肠未见异常，直肠无破裂，与小肠破裂粘连。肝脏周围和脾窝可见大量脓性肠液及脓胎。分离粘连，吸净腹腔积液。给予腹腔粘连松解+部分小肠切除+小肠吻合术+腹腔冲洗+腹腔引流术。送部分小肠和大网膜活检，病理结果回报：部分小肠，肠管2 段，呈灰褐色，部分区域有充血，附脓苔，长5.5～14.0 cm，离断处部分浆膜面呈黄绿色，另见肠黏膜一块，体积4.5 cm×2.5 cm×1.0 cm；大网膜组织一堆，体积13.0 cm×8.0 cm×3.0 cm。镜检及病理诊断（图4）：（部分小肠+大网膜）结合病史，符合PTLD，单形性，非霍奇金EBV阳性弥漫大B 细胞淋巴瘤。免疫组化：CD56（-）；CD38 部分（+）；Ki67（75%+）；CD3（-）；CD31 血管（+）；CD5（-）；CD20（+）；MUM-1（+）；Bcl-6（-）；CyclinD-1（-）；Bcl-2 80%（+）；CD10（-）；C-myc 20-30%（+）；EBER（+）>200/HPF；CD21（-）；Pax-5（+）。

术后将抗排异药物减少，只保留环孢素，间断给予美罗华（累计剂量为400 mg），给予抗感染，营养支持等对症治疗。2019年1月23日复查血红蛋白89.0 g/L，血肌酐56.5 μmol/L。患者目前血色素和血肌酐均正常，病情平稳，远期随访。

图1 腹部平片

图2 腹腔+盆腔CT

图3 剖腹探查术中所见

图4 病理图（HE 染色，100×）

2 讨论

随着肾脏移植医疗技术的不断进步，免疫抑制剂的个体化应用，器官移植政策的深化改革，肾脏移植患者的长期存活率逐年提高[1]，异体肾移植手术成为越来越多慢性肾脏病患者的选择。与此同时，肾移植术后的各种并发症也开始得到广泛关注，PTLD 是其中很严重的一种。大多数患者PTLD的发生与免疫抑制状态下EB病毒感染，诱导B 细胞的增殖和T 细胞免疫监视减弱有关，EB病毒阴性的发病情况也越来越多[2-3]。该病例中患者的血浆EB病毒呈阳性。

在世界卫生组织2016年[4]修订的报道中将PTLD分为：①浆细胞增生PTLD；②传染性单核细胞增多症PTLD；③增殖性滤泡增生PTLD；④多形性PTLD；⑤单形性PTLD（B 细胞和T 细胞/NK 细胞类型）；⑥经典霍奇金淋巴瘤PTLD。

PTLD的临床表现多样化，不同累积部位的临床表现各有不同，累及器官有胃肠道[5]、肺脏、皮肤[6]、肝脏[7]、中枢神经系统[8]以及同种异体移植器官本身。在一篇关于移植受体科学登记的综述[3]中表示，成年患者5年PTLD的总发生率为0.6%～9.0%，肠和肺移植的发生率较高，血清阴性受体的发生率也很高。有关检验包括血浆EB病毒水平[9]、贫血、血小板减少或白细胞减少、血清尿酸和乳酸脱氢酶水平可能升高、淋巴结肿大等，但总体来说实验室和影像学检查均无明显特异性。PTLD的明确诊断需要对肿瘤组织进行组织学检查。本病例患者间断腹部反复不适半年余，无明显腹膜刺激症状，曾考虑与免疫抑制剂或铁剂等药物相关，给予药物调整后，腹部不适稍好转，但仍反复发生，既往行腹部CT，未见明显腹腔游离气体。此次住院治疗，住院后腹痛进行性加重，腹膜刺激征较前明显，未闻及明显肠鸣音，行腹平片后发现膈下游离气体，完善盆腹腔CT后考虑消化道穿孔可能性大，请普外科医师会诊，行急诊剖腹探查术，留取部分小肠和大网膜行病理检查，结合病史，符合PTLD，单形性，非霍奇金EBV阳性弥漫大B 细胞淋巴瘤。分析患者的临床症状，肾移植术后患者应用大量免疫抑制剂，可能会使炎症反应减弱，从而使患者对于疼痛的反应降低，腹膜刺激征不明显，发现肠穿孔和肠破裂时间较晚。

目前关于PTLD的预防存在争议，在2017年的一项综述统计分析中[10]，其观点是无论使用何种抗病毒药物（阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦等）、抗病毒预防的持续时间或受体的年龄，抗病毒预防对PTLD的发生率没有影响。关于免疫抑制剂治疗的方案方面，有研究表明[11]，诱导治疗使用巴利昔单抗和低剂量胸腺球蛋白联合会明显减少PTLD的发生。

关于治疗方面，治疗PTLD和保留同种异体移植器官的功能均非常重要。治疗PTLD 包括减少免疫抑制剂用量、利妥昔单抗、细胞毒性化疗、放疗、局部疾病的手术治疗、抗病毒药物以及获得性免疫治疗。其中单独使用利妥昔单抗或联合化疗药物降低免疫抑制和靶向B 细胞增殖是治疗PTLD 常用且有效的方法[12-13]。

3 小结

PTLD 是很复杂的疾病，目前人们对该疾病的认识不足，需要各界继续努力，降低其发病率，并积极探索出更好的诊断方式和治疗方法，早期诊断、早期治疗，以改善患者的预后，提高存活率。肾移植术后患者长期应用免疫抑制，抗病毒活性降低是肾移植人群与健康人群癌症风险差异巨大的原因。与普通人群相比，儿童肾脏移植者非皮肤癌的风险增加约8倍[14]。故儿童移植者应高度注意PTLD的发生。肾移植术后由于大剂量免疫抑制剂的应用，致使消化道的并发症高发。原肾脏疾病为肾囊肿的患者，行肾移植手术后的消化道疾病发生率较高。一项包含了40例小儿肝移植术后PTLD的研究[15]结果表明，血清他克莫司水平越高，存活率越低。因此原发病为多囊肾的肾移植术后应用他克莫司治疗的患者应警惕消化道并发症的发生，注意及时留取病理标本，尽早发现累计胃肠道的PTLD。