娄婧婧，高雪峰

运动基因组学的研究进展

娄婧婧，高雪峰

广州市体育科学研究所，广东 广州，510620。

目的：回顾目前在理解运动员能力遗传决定论方面的进展，并描述一些新的、重要的、可能成为精英运动员的差异标记的基础的DNA多态性。方法：通过文献综述和归纳分析法对过去几十年运动基因组学的研究进展作了简单的回顾。结果：运用全基因组关联研究（GWAS），在过去几年确定了41种标志物，这表明GWASs是一种有前景、富有成效的研究运动相关表型的方法。结论：未来的研究，包括多中心GWAS和大群运动员的全基因组测序的验证和复制研究，将有助于发现大量能部分解释运动能力和相关表型的遗传力的遗传变异（突变和DNA多态性）。

DNA多态性；全基因组关联研究；运动基因组学；运动能力；遗传因素

遗传因素被认为在运动能力和相关表型（如力量、爆发力、有氧能力、柔韧性、协调能力等）中起关键作用。尽管运动能力[1]和中间表型[2]的遗传度高达70%（视不同项目而定），寻找具有遗传倾向性的特定运动项目的基因变异仍然是一项具有挑战性的任务。运动基因组学是一门相对较新的学科，关注精英运动员基因组的结构和功能[3]。运动基因组学始于21世纪初，发现了与运动能力相关的遗传标记（例如ACE，ACTN3，AMPD1和PPARGC1A基因多态性）。随着基因分型，测序和DNA微阵列技术的使用越来越广泛，大量评估候选基因变异的遗传学研究已经发表，这些研究中的变异大多与运动能力存在未经证实的关联性[4]。

病例对照研究仍然是运动基因组学中最常见的研究设计，通常涉及确定DNA序列的一个等位基因（基因或DNA的非编码区）在一群优秀运动员中是否比在一般人群中更常见，意味着该等位基因提高了某种运动能力。为了避免假阳性结果，病例对照研究应该至少在不同人群（外部复制）或同一群体的亚组（内部复制）中复制1次[5-7]。识别运动相关遗传标记的另一种方法是比较成绩最好和最差的运动员之间的基因型和等位基因频率[8,9]。

由于耐力和力量是肌肉运动能力的相反的性状，因此在耐力和力量运动员（或力量运动员与参加低强度运动的运动员等）之间的等位基因或基因型频率的比较也是一种识别耐力、力量标记的方法[10，11]。横截面研究是运动基因组学中另一种类型的研究设计，检验具有特定DNA序列的一种基因型（或等位基因）的运动员与其他人相比是否具有不同的性状测量值（例如VO2 max，跑步时间，快肌纤维的百分比、心脏大小，乳酸阈等）[12,13]。

全基因组关联研究（GWAS）是一种新的研究方法，它通过许多人的微芯片快速扫描整套DNA中的数十万（多达500万）标记，以找到与特定性状相关的DNA多态性。GWAS方法的一个优点是：与候选基因研究方法相比，它在基因组结构和先前的性状知识方面没有倾向性[14]。因此，通过高通量基因分型技术实现的GWASs在鉴定与复杂性状相关的单核苷酸多态性（SNPs）方面取得了巨大成功。

DNA多态性（在人群中频率为1%或更高）和罕见突变（在人群中频率小于1%）大致可以分为耐力、速度、爆发力（速度、爆发力相结合）运动能力相关的遗传标记。需要指出的是，协调性、柔韧性等运动能力的遗传标记还未被研究。与一种特定运动相关的遗传标记的显著性基于以下几个标准：多态性的类型（移码突变、缺失、同义突变、3’/5’-UTR，内含子、非编码RNA等）；在特定人群中的频率；病例对照和横截面研究中阳性和阴性（有争议）的结果数量；研究的运动员的数量；功能研究的支持证据（过表达或基因敲除模型、特定等位基因荧光素酶活性的分析等）[15]。

尽管基因在人类运动能力中具有明显的作用，但几乎没有明确的证据证明特定的遗传变异对一种相关表型具有主要影响（至少在人类性状分布的正常范围内）。这可能是因为复杂性状基本上是多基因影响的，也可能是因为研究人员没有考虑到全面的环境影响，或两者兼而有之。值得注意的是，每个DNA基因座都可以解释很小比例的表型变异（例如~0.1到~1％）[4]。因此，需要非常大的样本量来检测这种关联性，并且应该使用多种方法的组合。

迄今为止，一些研究试图定义或量化影响人体物理性能的多种基因型组合的影响[16-34]。

文献检索显示，至少有155个遗传标记（位于常染色体基因，线粒体DNA，X和Y染色体内）与精英运动员相关。这些遗传标记中93个与耐力相关，62个与速度、爆发力相关。重要的是，通过对非洲裔美国、牙买加、日本和俄罗斯运动员的GWAS研究，在过去的两年内确定了41个与运动能力相关的遗传标记，表明了GWAS是研究运动相关表型的卓有成效的方法。值得注意的是，31种遗传标记（耐力标记：ACE I，ACTN3 577X，ADRB2 16Arg，AQP1 rs1049305 C，AMPD1 Gln12，BDKRB2 -9，COL5A1 rs12722 T，GABPB1 rs12594956 A和rs7181866 G，HFE 63Asp，KCNJ11 Glu23，mtDNA H haplogroup, mtDNA K haplogroup(unfavourable），PPARA rs4253778 G，PPARD rs2016520 C，PPARGC1A Gly482，UCP3 rs1800849 T；速度、爆发力标记：ACE D，ACTN3 Arg577，AGT 235Thr，AMPD1 Gln12，CKM rs1803285 G，CREM rs1531550 A，GALNT13 rs10196189 G，HIF1A 582Ser，IL6 rs1800795 G，MTHFR rs1801131 C，NOS3 rs2070744 T，PPARA rs4253778 C，PPARG 12Ala ，SOD2 Ala16）在至少2项研究中显示出与运动能力呈正相关，其中12项（耐力标记：ACE I，ACTN3 577X，HFE 63Asp，PPARA rs4253778 G，PPARGC1A Gly482；速度、爆发力标记：ACE D, ACTN3 Arg577，AMPD1 Gln12，HIF1A 582Ser，MTHFR rs1801131 C，NOS3 rs2070744 T，PPARG 12Ala）在3项或更多研究中与运动能力呈正相关。至少有1项研究无法重复29种遗传标记的研究结果[4]，这增加了有的发现可能是假阳性结果并需要进一步验证的可能性。有趣的是，几乎所有染色体（除了20号染色体）都包含与运动相关的遗传标记。

根据现有数据，耐力素质仍然是研究最多的特质。由于篇幅限制，本文无法描述所有155种DNA多态性，但应注意的是，这些遗传标记中的120种（主要通过候选基因方法鉴定）在最近的一篇综述中进行了全面的描述[4]。鉴于此，在本综述中，我们重点关注GWAS方法最近确定的新DNA多态性的描述。

1 基因变异与耐力素质

文献检索显示，至少有93种遗传标记与耐力素质相关，其中19种是通过使用微芯片技术发现的。最初，Ahmetov等人[7]检验了80名国际级俄罗斯耐力运动员（46名男性和34名女性）中1，140，​​419个SNP与相对最大摄氧量（VO2max）之间的关系，确定了6个“耐力等位基因”（p < 10-5至10-8）（结果在男性和女性中都能被复制）。为了验证获得的结果，作者进一步通过比较218名耐力运动员（或100名精英耐力运动员）和相反队列（192名俄罗斯对照组，1，367名欧洲对照组和230名俄罗斯力量运动员）之间6个SNP的频率进行病例对照研究。假设与耐力运动员相比，“耐力等位基因”应该在至少一个相反队列（俄罗斯对照和俄罗斯力量运动员）中出现较少。这一方法证实NFIA-AS2 rs1572312 C, TSHR rs7144481C, RBFOX1 rs7191721 G 这3个SNP与耐力素质相关。

NFIA-AS2基因编码未描述功能的长链非编码RNA。长链非编码RNA反义链的基因从相同的基因组位点或远离产生有义转录物对应物的基因座位的位点开始转录。长链非编码RNA的反义链通过靶基因的基因组位点上的DNA甲基化和染色质修饰等机制抑制（在某些情况下还可以激活）靶向蛋白编码基因的转录。假设NFIA-AS2参与调节核因子IA（NFIA）基因或红细胞/骨髓特异性RNA的表达。NFIA作为转录因子诱导红细胞生成，而其沉默驱动粒细胞生成。与该假设一致，作者还报道了C等位基因与红细胞生成的激活（高水平的血红蛋白，大量的网织红细胞和红细胞）相关，而A等位基因与激活的粒细胞生成有关（大量的中性粒细胞和更高的白细胞/红细胞比例）[7]。

至于其他2个基因多态性，RNA结合蛋白，fox-1同源物（Caenorhabditis elegans）1（由RBFOX1基因编码）是心脏、肌肉和神经组织中调节发育和组织特异性选择性剪接的重要剪接因子[35]。因此，RBFOX1涉及多种医学病症，包括肌营养不良症，癌症，神经发育和神经精神病症。由TSHR基因编码的促甲状腺激素受体是促甲状腺素（产生甲状腺激素）和甲状腺激活素（激活TSHR蛋白）的膜受体，因此是甲状腺细胞代谢的主要控制者。甲状腺激素被认为是骨骼肌代谢和收缩类型的决定因素[36]。TSHR还通过cAMP-哺乳动物雷帕霉素信号传导靶点介导促甲状腺激素对血管生成的影响[37]。rs7144481多态性位于TSHR基因的调节区（3'-UTR）。

对于使用不同标准的相同运动员组和GWAS数据：（1）SNP和VO2max的关系在男性和女性中应该被单独研究（调整性别后的p<10-3）；（2）相比普通人和力量运动员，耐力相关等位基因频率在耐力运动员中应该更高。同一组作者确定了另外6个等位基因（ZNF429 rs1984771 G，FMNL2 rs12693407 G，ACOXL rs13027870 G，ITPR1 rs2131458 A，GALM rs3821023 A，NATD1 rs732928 G）与耐力相关[38]。这些SNP位于参与调节脂质（ACOXL）和碳水化合物（GALM）代谢，形态发生和胞质分裂（FMNL2），细胞内Ca2 +信号传导（ITPR1）和其他过程（ZNF429，NATD1）的基因中。

在同1组科学家的第3项研究中，Galeeva等[39]在俄罗斯耐力运动员（n = 223；所有和精英长跑运动员，所有和精英中长跑运动员）和对照（n = 173）的4个亚组中进行了GWAS研究，发现93个与耐力相关的SNP，并可在所有亚组中复制（p <10-4），但没有一个达到全基因组显著性水平。增加3个标准：（1）效应等位基因的频率增加，耐力运动员的成绩水平提高；（2）56名精英耐力运动员和67名精英力量运动员之间等位频率的显著差异；（3）效应等位基因与高VO2 max值的正相关。则余下5个SNP（效应等位基因：CAMK1D rs11257754 A，CPQ rs6468527 A，GRM3 rs724225 G, SGMS1 rs884880 A，L3MBTL4 rs17483463 T）与优秀耐力素质相关。这些SNP位于参与调节碳水化合物代谢（CAMK1D），合成甲状腺素（CPQ），谷氨酸能神经传递（GRM3），鞘磷脂和二酰基甘油代谢（SGMS1）和染色质修饰（L3MBTL4）的基因中。

Gabdrakhmanova等[40]使用GWAS方法研究了俄罗斯耐力运动员和力量运动员之间基因组图谱的差异。在第1阶段，通过比较两组精英运动员（171名精英运动员和56名精英耐力运动员）的基因图谱，作者确定了13个有意义的SNP（p值从10-5到10-6）。在第2阶段，他们比较了223名耐力运动员和173名对照者之间以上SNP的等位基因频率。最后，进行回归分析以揭示与VO2max的关联（n = 71）。通过这些分析，只余下5个SNP（CLSTN2 rs2194938 A，TPK1 rs10275875 T，ITPR1 rs1038639 T，NALCN-AS1 rs4772341 A，SPOCK1 rs1051854 T）与耐力素质相关。这些SNP位于参与调节神经元兴奋性（CLSTN2，NALCN-AS1），维生素B1代谢（TPK1），肌肉收缩（ITPR1）和蛋白质代谢（SPOCK1）的基因中。

2 基因变异与力量素质

文献检索显示，至少有62种遗传标记与力量素质相关，其中22种是通过使用微芯片技术发现的。通过3项GWAS研究（95个牙买加、108个美国非洲裔、54个日本的优秀短跑运动员和617个对照）和综合分析，王[41]等人发现rs1531550（G/A）多态性的CREMA等位基因和rs10196189（A/G）多态性的GALNT13 G等位基因在精英短跑运动员中的比例（p <2×10-6）比对照组高。在俄罗斯短跑运动员和力量运动员中，这些结果也能被复制（p <0.001）。

在483名俄罗斯运动员和173个对照者的GWAS研究中（49名力量运动员，103名耐力运动员和331名来自其他力量相关项目的运动员：其中包括89名短跑运动员，38名力量/速度运动员，64名摔跤运动员，42名橄榄球运动员，98名赛艇/皮划艇运动员），Egorova等[42]首先确定了与精英力量运动员状态相关的43个SNP（p <10-5）（与对照组相比），但没有一个达到全基因组显著性水平。增加3个标准：（1）效应等位基因的频率增加，力量运动员的成绩提高；（2）力量和耐力运动员之间等位基因频率的显著差异；（3）效应等位基因与力量相关运动倾向之间的关联性至少可复制1次。余下的8个SNP [SUCLA2 rs10397 A，MED4 rs7337521 T，GPC5 rs852918 T，GABRR1 rs282114 A，CACNG1 rs1799938 A（196Ser），ARHGEF28 rs17664695 G，WAPAL rs4934207 C，MPRIP rs6502557 A等位基因]，p值为9.1×10-5至3.1×10-6。这些SNP位于参与ATP产生（SUCLA2）调控，DNA转录（MED4），细胞分裂和生长（GPC5，ARHGEF28），神经递质（GABRR1），肌肉收缩（CACNG1，MPRIP）和DNA修复（WAPAL）的基因中。

在另一项研究中，Ischenko等人[43]在176名俄罗斯力量（89名短跑运动员，38名速度/力量运动员和49名力量运动员）运动员中，一组速度/力量项目的运动员（n = 204；64名摔跤运动员，42名橄榄球运动员，98名划艇运动员/皮划艇运动员/运动员），223名耐力运动员和173名对照组进行了GWAS研究。最初，他们使用GWAS数据进行了7次分析（精英力量运动员与对照组，所有短跑运动员与对照组，精英短跑运动员与对照组，所有速度/力量运动员与对照组，精英速度/力量运动员与对照组，所有力量运动员与对照组，精英力量运动员与对照组）并发现68个与力量相关的SNP（p值从0.001到1.34×10-5）并在所有3个亚组中都可复制。比较力量运动员（n=380；上速度/力量项目的运动员组）和耐力运动员（作为第2对照组）之间这些SNP的等位基因频率导致剩下8个与力量素质相关的SNP（PPARGC1B rs10060424 C，NRG1 rs17721043 A，ZNF423 rs1186513 C，RC3H1 rs767053 G，IP6K3 rs6942022 C，HSD17B14 rs7247312 G，CALCR rs17734766 G，COTL1 rs7458 T）。这些SNP位于参与调节肌纤维成分和碳水化合物/脂质代谢（PPARGC1B），生长和发育（NRG1，ZNF423），mRNA去腺苷酸化和降解（RC3H1），肌醇六磷酸（IP6K3）代谢，类固醇（HSD17B14），钙稳态（CALCR）和肌动蛋白细胞骨架（COTL1）新陈代谢的基因中。

将492名优秀力量运动员与227名耐力运动员（8.8％；p = 3.9×10-9）和对照组（16.3％；p = 0.0354）的基因组图谱进行比较显示，罕见的DMD rs939787 T等位基因在力量运动员（25.0％）中的比例较高，相比耐力运动员（8.8％；p = 3.9×10-9）和对照组（16.3％；p = 0.0354）。这些结果表明DMD rs939787 T等位基因有利于力量素质[44]。在随后的研究中，Gabdra- khmanova等[40]鉴定了与力量素质相关的3个SNP（效应等位基因：CLSTN2 rs2194938 C，FOCAD rs17759424 C，TPK1rs10275875C）。这些SNP位于参与调节神经元兴奋性（CLSTN2），细胞生长（FOCAD）和维生素B1代谢（TPK1）的基因中。

3 结 论

目前的综述提供的证据表明，至少有155种遗传标记与运动能力相关。然而，应该强调的是，大多数（80％）病例对照和关联研究尚未在独立样本中复制。基于此，我们坚信在将这些研究结果运用到实践之前，还需要进行更多的研究。另一方面，由于运动相关的DNA多态性不能完全解释运动能力的遗传性，因此必须考虑其他形式的变异，例如罕见突变和表观遗传标记（即基因表达的稳定和遗传变化）。适当的研究设计，样本量，种群分层和基因型/表型测量质量的问题也非常重要。未来的研究还应侧重于确定与其他运动相关的表型相关的遗传标记，如运动员的灵活性，协调性和性格特质。

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[39] Galeeva AA, Ischenko DS, Kulemin NA, Popov DV, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Gabdrakhmanova LJ, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Akimov EB, Vinogradova OL, Govorun VM, Ahmetov II: A multi-stage genomewide association study of elite endurance athlete status. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):472.

[40] Gabdrakhmanova LJ, Ischenko DS, Kulemin NA, Popov DV, Galeeva AA, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Akimov EB, Vinogradova OL, Govorun VM, Ahmetov II: The difference in genomic profiles between endurance and power athletes. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):471.

[41] Wang G, Padmanabhan S, Miyamoto-Mikami E, Fuku N, Tanaka M, Miyachi M, Murakami H, Cheng YC, Mitchell BD, Austin KG, Pitsiladis YP: GWAS of elite Jamaican, African American and Japanese sprint athletes. Med Sci Sports Exerc 2014; 46(suppl):596~598.

[42] Egorova ES, Ischenko DS, Kulemin NA, Galeeva AA, Kostryukova ES, Alexeev DG, Gabdrakhmanova LJ, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Govorun VM, Ahmetov II: Genome-wide association study of elite strength athlete status in Russians. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):468~469.

[43] Ischenko DS, Galeeva AA, Kulemin NA, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Gabdrakhmanova LJ, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Govorun VM, Ahmetov II: Genome-wide association study of elite power athlete status. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):472.

[44] Naumov VA, Ahmetov II, Larin AK, Generozov EV, Kulemin NA, Ospanova EA, Pavlenko AV, Kostryukova ES, Alexeev DG, Govorun VM: Genome-wide association analysis identifies a locus on DMD (dystrophin) gene for power athlete status in Russians. Eur J Hum Genet 2014; 22(suppl 1):502.

Advances in Sports Genomics

LOU Jingjing, GAO Xuefeng

Guangzhou Institute of Sports Science, Guangzhou Guangdong, 510620, China.

The main goal of this work was to review the current progress in the understanding of genetic determinism of athlete status and to describe some novel and important DNA polymorphismsthat may underlie differences in the potential to be an elite athlete. Methods: a brief review was made on the progress of sports genomics in the past decades by means of literature review and inductive analysis.Result:41 markers were identified within the past few years by performing genome-wide association studies (GWASs), indicating that GWASs represent a promising and productive way to study sports-related phenotypes .Conclusion:Future research, including multicentre GWASs and whole-genome sequencing in large cohorts of athletes with further validation and replication, will substantially contribute to the discovery of large numbers of the causal genetic variants (mutations and DNA polymorphisms) that would partly explain the heritability of athlete status and related phenotypes.

DNA polymorphism; Genome-wide association studies; Sports genomics; Athletic doility; Genetic factors

G804.22

A

1007―6891（2021）01―0035―06

10.13932/j.cnki.sctykx.2021.01.08

2019-10-11

2019-12-09