蒙 沙，张 杨，岳 溪，李 健

(四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是继淋巴瘤后第二常见血液系统肿瘤，以单克隆浆细胞异常增殖为主要特征，临床表现为骨骼破坏、贫血、高粘滞综合征、肾功能减低等症状。MM的预后较差，尽管针对该病的新药相继泛起，但因疾病异质性较大，在临床表现、治疗效果及预后方面均有较大差异。目前对于MM患者预后评估主要采用DS分期及ISS分期，近年来的研究表明，细胞遗传学因素也是影响预后的关键[1]。外周血淋巴细胞计数(absolute lymphocyte count，ALC)、单核细胞计数(absolute monocyte count，AMC)是反应机体免疫状态的指标，研究表明，在霍奇金淋巴瘤等血液系统疾病中，预后较差的患者多表现为外周血ALC水平的降低[2]；在结直肠癌、肾癌等实体肿瘤疾病方面，也有研究报道AMC、ALC与预后的关系[3]。目前国内针对ALC、AMC、淋巴细胞与单核细胞比值(ALC/AMC ratio，LMR)与MM预后的关系仍处于早期研究阶段，仍尚待更大样本研究证实。本研究对我院收治的115例初诊MM患者的临床资料、随访资料进行分析，探讨ALC、AMC及LMR对预后的预测价值，旨在为MM患者预后的评估提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2016年3月至2019年8月我院收治的115例初诊MM患者作为研究对象。纳入标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》标准，包括症状性MM及无症状MM，症状性MM标准为骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检存在浆细胞瘤，血清和(或)尿液中检出克隆M蛋白，伴有相关器官或组织损害；无症状MM为M蛋白≥30g/L和(或)骨髓克隆性浆细胞比例≥10%，无相关器官或组织损伤[4]；初治患者；临床资料完整，对本研究知情并签署同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；既往接受放化疗治疗者。

1.2方法：资料收集：查阅患者病例，收集患者性别、年龄、M蛋白分型、DS分期、ISS分期、贫血情况、骨质破坏情况、骨髓浆细胞比例、血红蛋白(Hemoglobin，Hb)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、血肌酐水平、ALC、AMC、LMR等临床资料。随访及预后：对患者进行随访，随访主要为门诊及电话随访，总生存时间(over survival,OS)为患者初诊确诊至全因性死亡时间。

2 结 果

2.1入组患者一般资料：115例MM患者中男性65例，女性50例，年龄38～78岁，中位年龄59岁；M蛋白分型：IgG型62例，IgA型30例，轻链型23例；DS分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例，Ⅲ期74例；ISS分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期37例，IV期53例；骨髓浆细胞比例：≤30%者68例，>30%者47例；Hb≤110g/L者52例，>110g/L者63例；LDH≤245U/L者75例，>245U/L者40例；β2-MG≤5.5mg/L者77例，>5.5mg/L者38例。

2.2外周血ALC、AMC、LMR与临床病理特征的关系：115例MM患者外周血ALC为(0.22～13.48)×109L-1，平均(1.77±0.45)×109L-1；外周血AMC为(0.01～0.98)×109L-1，平均(0.45±0.12)×109L-1；外周血LMR为1.18～12.74，平均4.74±0.85。分别采用外周血ALC、AMC、LMR中位值将患者分为高ALC组(≥1.74×109L-1，58例)及低ALC组(<1.74×109L-1，57例)、高AMC组(>0.65×109L-1，57例)及低AMC组(≤0.65×109L-1，58例)、高LMR组(≥3.85，58例)及低LMR组(<3.85，57例)，经比较，高ALC组及低ALC组、高AMC组及低AMC组Hb、LDH、β2-MG等资料比较差异具统计学意义(P<0.05)；高LMR组、低LMR组患者Hb、β2-MG比较差异具统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 外周血ALC AMC LMR与临床病理特征的关系

2.3不同ALC、AMC、LMR水平患者预后情况分析：入组患者均获得随访，随访截止时间为2020年7月，随访时间为8～52个月，绘制MM患者预后的Kaplan-Meier生存曲线，高ALC组、低AMC组、高LMR组患者总生存率显著高于低ALC组、高AMC组、低LMR组(Log rank χ2分别为4.225、4.897、4.074，P<0.05)。详见图1、2、3。

图1 高ALC组及低ALC组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

表2 初治MM患者预后Cox单因素分析

表3 初治MM患者预后Cox多因素分析

图2 高AMC组及低AMC组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

图3 高LMR组及低LMR组MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

2.4初治MM患者预后的多因素分析：以总生存时间作为自变量，以性别(1=男，2=女)、年龄(1=≤65岁，2=>65岁)、DS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、ISS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、骨髓浆细胞比例(1=≤30%，2=>30%)、Hb(1=>110g/L，2=≤110g/L)、LDH(1=≤245U/L，2=>245U/L)、β2-MG(1=≤5.5mg/L，2=>5.5mg/L)、血肌酐(1=≤2.0mg/dl，2=>2.0mg/dl)、ALC(1=≥1.74×109L-1，2=<1.74×109L-1)、AMC(1=≤0.65×109L-1，2=>0.65×109L-1)、LMR(1=>3.85，2=≤3.85)作为自变量，Cox单因素分析示，DS分期、LDH、Hb、β2-MG、ALC、AMC、LMR是初治MM患者预后不良的影响因素；将单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素分析，DS分期Ⅲ期、LDH>245U/L、Hb≤110g/L、ALC≤0.65×109L-1、LMR≤3.85是初治MM患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。详见表2、表3。

3 讨 论

现有研究证实，恶性肿瘤发生发展过程可伴有局部或全身免疫微环境的改变，炎症反应可导致大量白细胞聚集并发生凋亡，影响宿主抗肿瘤免疫应答作用，有利于肿瘤细胞大量增殖[5]，淋巴细胞、单核细胞作为机体重要免疫细胞，在肿瘤生长、发展过程中也发挥重要地位，分析其与临床资料、预后的关系有助于临床病情及预后评估。本研究结果显示，不同外周血ALC、AMC水平患者血清Hb、LDH、β2-MG等临床参数存在一定差异，提示MM患者机体ALC、AMC等免疫状态与病程、身体状态等指标相关。既往已有多个研究证实肿瘤免疫微环境与病情进展密切相关：杜德晓等[6]人研究证实术前LMR与胃癌患者临床分期、淋巴结转移相关，是淋巴结转移的独立影响因素；国外一项研究也证实ALC、LMR与乳腺癌分期等临床参数相关[7]；本研究与前人研究结果类似。MM患者预后存在一定异质性，这一过程受多种因素影响。本研究结果显示，低ALC、高AMC、低LMR患者预后较差，多因素分析也提示在校正其他因素后，低ALC、LMR是MM患者预后不良的独立影响因素。既往有部分研究开展了ALC、AMC、LMR水平与MM患者预后的相关性研究：井瑶瑶等[8]纳入的一项研究发现，LMR≤3.11的患者生存时间明显缩短，预后相对较差；李涵等[9]研究证实，高ALC(≥1.24×109L-1)、低AMC(≤0.60×109L-1)、高LMR(>3.90)MM患者5年OS、无进展生存期均明显延长，本研究所选取的截点值虽与前人存在一定差异，但也证实ALC、AMC、LMR水平与MM患者预后存在一定程度相关。

分析ALC、AMC、LMR与临床参数、预后相关的原因，可能为一方面机体免疫状态反映机体对抗肿瘤细胞增殖、扩散的能力，ALC、LMR较低的患者抗肿瘤免疫应答效应被抑制，肿瘤细胞恶性增殖活动加快，预后不佳；另一方面，淋巴细胞作为适应性免疫效应细胞，其功能被抑制也预示着机体对细菌、病毒等的抵抗能力减低，患者极易出现感染等其他影响患者预后的疾病，国内一项研究表明，较低的淋巴细胞计数是MM患者化疗后发生医院感染的独立危险因素，也是增加患者死亡率的重要因素[10]；另外，机体免疫功能也与化疗后毒副反应发生率相关，这些毒副反应一方面降低治疗效果，也可影响患者化疗依从性，进一步降低预后。

综上，MM患者ALC、AMC、LMR水平与临床参数及预后相关，这些指标获取较为便利、廉价，临床可根据指标初步评估及预测患者预后，指导临床治疗。本研究存在一定局限性，本研究样本量较少，随访时间较短，且缺少部分患者遗传学资料，因此较难明确ALC、AMC、LMR水平与遗传学异常的关系，未来仍有待进一步扩大样本量、完善远期随访资料进行验证。