黄 麒，崔 燕，傅英杰

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院心内科，上海 200086)

急性心肌梗死是最危重的急性冠状动脉综合征，具有起病急、进展快、高致残、高致死的特点，对人类健康威胁较大[1]。目前，临床主要应用经皮冠状动脉内介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)治疗，但PCI术后仍会出现心血管事件(Cardiovascular events，CE)和支架内再狭窄(In-stent restenosis，ISR)等不良预后，严重影响治疗效果[2]。因此，预测PCI术后可能出现的CE和ISR有重要的临床意义。当前研究显示，内皮功能紊乱与心血管疾病密切相关，内皮细胞特异性分子-1(Endothelial cell specific molecule 1，ESM-1)是新型的内皮功能紊乱血清标记物，据报道急性心肌梗死患者血清ESM-1水平明显升高[3]。但关于血流储备分数(Fractional flow reserve，FFR)联合血清ESM-1水平预测AMI患者PCI术后不良预后的报道较少，本研究回顾性分析AMI患者PCI术后发生CE和ISR的影响因素，创新性探究FFR联合血清ESM-1水平对PCI术后发生CE和ISR的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性收集2015年6月至2018年12月收治的AMI患者例182例，男108例，女74例，年龄43～76岁，平均年龄(55.27±12.41)岁。纳入标准：患者符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]中的诊断标准；进行PCI手术；年龄不超过80岁；临床资料完整。排除标准[5]：既往心肌梗死、严重心理衰竭及其他心脏疾病者；既往PCI手术史；近期其他手术或严重创伤者；合并恶性肿瘤、内分泌疾病、血液疾病等免疫功能障碍者；伴有严重肝、肾功能障碍者；严重感染者；严重营养不良者；近期服用皮质类、细胞毒性、糖蛋白抑制剂、利尿剂、溶栓剂等药物。

1.2方 法

1.2.1资料收集：详细记录患者性别、年龄、既往疾病史(高血压、糖尿病等)、生活习惯(吸烟史等)、实验室检查指标、冠状动脉造影情况、支架使用情况等资料。根据患者PCI术后CE发生情况，分为CE组和无心血管事件(Non-CE，NCE)组；根据术后ISR发生情况，分为ISR组和非支架内再狭窄(Non-ISR，NISR)组。

1.2.2FFR的测定：将压力导丝置于靶病变远端(≥3cm)测量冠脉内静息压力，经肘中静脉注射腺苷(剂量140μg/kg/min，注射时间2～3min)，当激发最大充血状态时，读取病变血管内最大压力差时的FFR值。若同一支冠状动脉存在多处病变，当冠状动脉达最大充血状态时，可缓慢后撤压力导丝测得各处病变血管的FFR值。

1.2.3血清ESM-1含量的测定：夜间禁食后，次晨抽取患者外周静脉血3mL，4℃静置1h，以3000rpm/min离心10min，收集上层血清；采用酶联免疫法检测血清ESM-1的含量，依照ELISA试剂盒说明书进行操作，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.2.4随访：术后对患者规律随访，截止至2019年12月31日，共12个月，1次/月，通过门诊和电话形式，了解与记录患者术后CE的发生情况，包括心绞痛、心肌梗死及死亡，并门诊复查冠状动脉造影。

1.2.5ISR的判断标准：所有患者术后1年经桡动脉径路复查冠状动脉造影，造影结果采用冠脉造影定量分析软件进行评价，由2名资深心内科医师完成。ISR定义为原病变处植入支架内狭窄程度≥50%，无狭窄或<50%狭窄为NISR；并详细记录支架情况，包括病变长度、支架数目、直径及长度。

1.3统计学方法:采用SPSS19.0版统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，服从正态分布，且方差齐的数据，多组间采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用卡方χ2检验；通过二元Logistic回归分析FFR、ESM-1水平的联合预测方程，以受试者工作曲线(ROC)评价FFR联合ESM-1水平对PCI术后发生CE和ISR的预测价值，以曲线下面积(AUC)评估其预测能力，AUC的比较采用Z检验；采用Logistic回归模型分析PCI术后发生CE和ISR的影响因素，检验水平为α=0.05。

2 结 果

2.1不同CE发生情况患者临床资料的比较：通过比较不同CE发生情况患者临床资料发现，CE组患者高血压、糖尿病和吸烟史比例、LDL-C、TG及ESM-1水平显著高于NCE组，HDL-C和FFR值显著低于NCE(P<0.05)；但两组年龄、性别比例、TC水平和植入支架情况无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 不同心血管事件发生情况患者临床资料的比较

2.2不同ISR情况患者临床资料的比较：通过比较不同ISR情况患者临床资料发现，ISR组患者糖尿病比例、TC、病变长度、支架长度及ESM-1水平显著高于NISR组，FFR值显著低于NISR组(P<0.05)；但两组年龄、性别、高血压、吸烟史比例、HDL-C、LDL-C、TG水平、植入支架直径和数量情况无显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 不同支架内再狭窄情况患者临床资料的比较

2.3ROC分析：如图1，AMI患者PCI术后1年内再发CE的预测分析显示(A)，当FFR≤0.69时，AUC为0.690，95%CI为0.583～0.797；当ESM-1≥1.17μg/L时，AUC为0.706，95%CI为0.593～0.819；联合预测AUC为0.874，95%CI为0.773～0.975，其AUC高于单一指标(P<0.05)。PCI术后1年发生ISR的预测分析显示(B)，当FFR≤0.56时，AUC为0.628，95%CI为0.486～0.791；当ESM-1≥1.37μg/L时，AUC为0.759，95%CI为0.597～0.922；联合预测AUC为0.884，95%CI为0.791～0.958，其AUC高于单一指标(P<0.05)。

2.4CE的影响因素分析：将高血压(无=0，有=1)、糖尿病(无=0，有=1)、吸烟史(无=0，有=1)、HDL-C(正常=0，异常=1)、LDL-C(正常=0，异常=1)、TG(正常=0，异常=1)、FFR(>0.69=0，.≤0.69=1)及ESM-1(<1.17μg/L=0，≥1.17μg/L=1)因素纳入Logistic回归模型发现，合并高血压和ESM-1(≥1.17μg/L)是AMI患者PCI术后1年内再发CE的独立风险因素(P<0.05)，见表3。

表3 PCI术后1年内再发CE的影响因素分析

表4 PCI术后1年发生ISR的影响因素分析

图1 ROC分析，A为AMI患者PCI术后1年内再发CE的预测分析，B为AMI患者PCI术后1年发生ISR的预测分析

2.5ISR的影响因素分析：将糖尿病(无=0，有=1)、TG(正常=0，异常=1)、病变长度(<整体患者中位数24.3mm=0，≥24.3mm=1)、支架长度(<整体患者中位数24.1mm=0，≥中位数24.1mm=1)、FFR(>0.56=0，≤0.56=1)及ESM-1(<1.37μg/L=0，≥1.37μg/L=1)因素纳入Logistic回归模型发现，合并糖尿病、病变长度(≥24.3mm)是AMI患者PCI术后1年发生ISR的独立影响因素，FFR(>0.56)是独立保护因素(P<0.05)，见表4。

3 讨 论

内皮功能障碍是心血管疾病的发病基础，内皮功能异常会促使细胞内一系列生理活动发生紊乱，如：脂质和炎性细胞的渗透、脂质蛋白的过氧化、炎症反应、平滑肌细胞的增殖等，上述生理变化将导致动脉粥样硬化的形成；而动脉粥样斑块的突然破裂将导致AMI，因此内皮功能紊乱是AMI发病的重要因素之一[6,7]。内皮细胞特异性分子-1(ESM-1)是由内皮细胞分泌的一种硫酸皮肤素黏蛋白，具有广泛的生理活性，可参与细胞增殖、粘附及迁移等过程。当内皮功能异常时，ESM-1将进入外周血液，引起血清ESM-1水平升高，因此，ESM-1可能是内皮功能紊乱新型生物标记物[8,9]。Wei P[10]等研究报道，急性ST段抬高型心肌梗死患者血清ESM-1水平显著升高。本研究发现PCI术后1年内再发CE和ISR患者血清ESM-1水平显著高于NCE和NISR者，提示血清ESM-1水平是CE和ISR发生的重要因素。同时，Logistic回归分析显示血清ESM-1水平是PCI术后1年内再发CE的独立风险因素，进一步验证了血清ESM-1与AMI预后的相关性，这可能是高水平ESM-1患者内皮功能障碍程度更大，体内血管损伤也更为严重，其术后出现CE的风险也更高。

血流储备分数(FFR)定义为狭窄病变的冠状动脉所供心肌区域获得的最大血流量与正常情况下所能获得最大血流量之比，是评价心肌缺血的金标准，临床多以FFR<0.75作为进行PCI术干预的界点，可以客观评价冠状动脉狭窄程度[11]。微血管(直径<0.5mm)是造成冠状动脉血流受阻的主要原因，当冠状动脉出现病变性狭窄时，管内血流通过受阻，引起血流量下降，最终导致心肌缺血缺氧诱发心血管事件。王丽[12]等研究显示，FFR可以客观评价冠脉血管病变严重程度、心肌缺血程度和PCI治疗的疗效，可以减少不必要的支架植入，其在冠状动脉病变中有重要的应用价值。本研究也发现，PCI术后1年内再发CE和ISR的患者FFR值显著低于NCE和NISR者，提示FFR可能具备筛选具有CE和ISR风险患者的能力。同时，FFR是PCI术后1年内再发ISR的独立保护因素，究其原因在于FFR受血压、心率影响较小，FFR不仅可以客观评估冠状动脉狭窄情况，且对患者术后冠状动脉狭窄情况也有一定的预测作用。

通过建立ROC曲线，结果显示FFR和血清ESM-1水平对AMI患者PCI术后CE和ISR的发生均有一定的预测价值，且联合检测预测价值更高，表明FFR联合血清ESM-1水平可有效筛选出高风险CE和ISR的患者。血清ESM-1的检测方法简单，便于动态监测，而FFR的优势在于：①对患者注射腺苷，可使冠状动脉到达最大充血状态，减轻支架植入后对血管内压力判断的影响；②冠状动脉粥样硬化病变多呈弥漫性，造影可能会漏查一些狭窄，FFR的检测中可准确显示病变处。因此，临床治疗中应重视患者FFR和血清ESM-1水平的变化，及时进行干预，提高AMI患者PCI的疗效，避免不良预后的发生。

本研究首次探讨了FFR联合血清ESM-1水平对AMI患者PCI术后CE和ISR的预测价值，但本研究仅从单一中心纳入研究病例，可能存在一定偏倚性，还需要多中心扩大样本量深入研究。另外，内皮细胞功能靶点治疗在心血管疾病治疗中有巨大的前景，后续可能探究ESM-1类似物或抑制物对于心血管疾病的作用。