张滢，李慧杰，李秀荣

1.山东中医药大学，山东济南250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南250355

大肠癌包括直肠癌和结肠癌，是胃肠道中最常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国结直肠癌的发病率和病死率均呈上升趋势［1］。其发病率和病死率居恶性肿瘤的第4位［2］，故防治形势十分严峻。结直肠癌是在各种致癌因子长期协同作用下发生的基因突变与功能调控异常导致结直肠组织细胞异常增生所形成的新生物。近年来，越来越多的证据支持代谢是肿瘤发生发展过程中的关键问题。基于此，笔者运用回顾性研究方法，对120例大肠癌患者的血糖水平和中医证型进行分析，探讨大肠癌能量代谢水平与中医证型的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料120例研究对象均为2016年10月至2019年11月山东中医药大学附属医院肿瘤内科收治的大肠癌患者。

1.2 诊断标准大肠癌西医诊断标准参考《肿瘤内科诊疗策略》、美国国立综合癌症网络公布的大肠癌临床实践指南2011年（中国版）中对于大肠癌的诊断标准及TNM分期和FIGO分期。因大肠癌的中医辨证分型尚无统一标准，相关证型诊断标准参照普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中医内科学》，并结合山东中医药大学附属医院肿瘤科诊疗规范等相关资料，主要分为:①湿热内蕴证；②瘀毒内阻证；③脾肾双亏证；④肝肾阴虚证；⑤其他。

1.3 病例纳入标准①经组织或细胞病理学确诊的大肠癌患者；②非糖尿病患者；③未合并可明显影响血糖的疾病；④近1个月未使用激素等可能影响血糖的药物。

1.4 排除病例标准①不符合上述纳入标准者；②资料不完整者；③合并严重疾病或严重感染者。

1.5 研究方法运用回顾性研究方法，按纳入与排除标准在病历系统中查询收集大肠癌患者的一般资料，所有患者均于住院第1天空腹抽取静脉血2 mL，采用全自动生化分析仪测定空腹血糖水平，比较大肠癌患者的血糖与中医证型情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 120例大肠癌患者一般资料分析具体情况见表1。

2.2 120例大肠癌患者复发转移情况与血糖水平分析120例大肠癌患者中，复发转移患者有49例，未复发转移患者71例，所有患者的空腹血糖水平为（5.64±0.82）mmol·L-1，分析发现，复发转移患者的空腹血糖水平明显高于未复发转移患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 120例大肠癌患者一般资料分析例

表2 120例大肠癌患者复发转移情况与血糖水平分析（±s）

表2 120例大肠癌患者复发转移情况与血糖水平分析（±s）

复发转移情况n血糖（c/mmol·L-1）P值49 5.96±0.82 0.013未复发转移复发转移71 5.42±0.81

2.3 49例复发转移患者临床特征与血糖水平分析

49例复发转移患者中男性复发转移患者的空腹血糖水平明显高于女性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。空腹血糖指标在其他因素方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 复发转移患者的血糖水平与中医证型比较

各中医证型按复发转移比例由高到低分别是:瘀毒内阻证、湿热内蕴证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证、其他。各个证型中复发转移患者的空腹血糖水平明显高于未复发转移的患者。经t检验，只有瘀毒内阻证的复发转移患者与未复发转移患者的血糖比较，差异有统计学意义（P＝0.003）。其他证型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 不同中医证型患者血糖水平比较所有证型中，瘀毒内阻证患者血糖水平最高，湿热内蕴证次之。各证型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表3 49例复发转移患者临床特征与血糖水平分析（±s）

表3 49例复发转移患者临床特征与血糖水平分析（±s）

注：与女性患者比较，*P＝0.047

因素n 复发转移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未复发转移例（%）血糖（c/mmol·L-1）性别男71 32（45.07）6.31±0.86*39（54.93）5.47±0.44女49 17（34.69）5.88±0.73 32（65.31）5.32±0.40年龄＜60岁48 13（27.08）5.82±0.77 35（72.92）5.52±0.35≥60岁72 36（50.00）5.86±0.68 36（50.00）5.49±0.46发病部位直肠58 24（41.38）5.83±0.78 24（58.62）5.39±0.62结肠62 25（40.32）5.82±0.72 25（59.68）5.49±0.58病理类型腺癌93 29（31.18）5.95±0.59 64（68.82）5.46±0.55黏液癌27 20（74.07）6.11±0.55 7（25.93）5.51±0.51 TNM分期Ⅰ期8 0（0）0（0）8（100.00）5.62±0.52Ⅱ期62 12（19.35）5.89±0.76 50（80.65）5.66±0.54Ⅲ期27 16（59.26）6.18±0.64 11（40.74）5.70±0.49Ⅳ期23 21（91.30）5.79±0.72 2（8.70）5.83±0.59

表4 不同中医证型患者复发转移情况与血糖水平分析（±s）

表4 不同中医证型患者复发转移情况与血糖水平分析（±s）

注：与本证型未复发转移患者比较，*P＝0.003

中医证型n 复发转移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未复发转移例（%）血糖（c/mmol·L-1）湿热内蕴证68 32（47.06）5.81±0.68 36（52.94）5.42±0.71瘀毒内阻证21 11（47.60）6.21±0.87*10（52.40）5.44±0.67脾肾双亏证16 4（25.00）5.70±0.44 12（75.00）4.97±0.76肝肾阴虚证10 2（20.00）5.72±0.31 8（80.00）5.24±0.90其他5 0（0）0（0）5（100.00）5.48±0.76

表5 不同中医证型患者血糖水平比较（±s）

表5 不同中医证型患者血糖水平比较（±s）

中医证型n血糖（c/mmol·L-1）湿热内蕴证68 5.66±0.74瘀毒内阻证21 5.78±0.62脾肾双亏证16 5.58±0.69肝肾阴虚证10 5.40±0.74其他5 5.43±0.72

3 讨论

恶性肿瘤患者容易引起血糖的异常变化，造成全身代谢紊乱，糖代谢异常与多种恶性肿瘤相关。肿瘤细胞的快速生长需要充足的能量及营养物质的供应，故癌症代谢紊乱综合征表现为极度消瘦、厌食、免疫功能低下、虚弱等一系列恶液质症状。因此，能量代谢的异常与肿瘤发生进展的关系也被称为肿瘤的十大特征之一。血糖的异常代谢是肿瘤能量代谢最突出的表现［4］。糖的氧化分解主要通过磷酸戊糖、糖的有氧氧化和糖的无氧氧化3种途径进行，细胞进行能量代谢的主要途径是氧化磷酸化和糖酵解。只有在缺氧情况下正常的细胞才会使用糖酵解这种十分低效的产能方式。然而肿瘤细胞在氧气充足的条件下也主要依靠糖酵解消耗大量葡萄糖来提供自身所需的大量能量，这种异常的代谢方式被称为“瓦博格（Warburg）效应”［5］。Warburg［6］认为，这种异常的代谢现象与肿瘤细胞线粒体功能受损有着密不可分的关系。线粒体功能受损使葡萄糖无法转变为CO2，这是肿瘤细胞进展转移所必需的条件。血管为肿瘤细胞提供营养物质，肿瘤细胞繁殖迅速，虽然尚未有证据证实这一假设，但目前已有大量文献证明“Warburg效应”广泛存在包括大肠癌在内的各种实体恶性肿瘤中［7］。这种现象具体表现为高糖吸收、有氧糖酵解与高乳酸的生成。20世纪60年代，有学者提出了“自噬（Autophagy）”的概念［8］。细胞通过自噬溶酶体降解清除自噬小体来维持体内动态平衡［9］。当细胞异体吞噬功能发生缺陷时，机体清除或转化受损伤细胞功能降低，是导致肿瘤发生的重要原因［10］。综上可知，代谢方式的改变不仅为肿瘤细胞提供不断增殖的养料，还为肿瘤细胞提供持续增殖的信号［11］。“瓦博格效应”和细胞自噬为肿瘤细胞提供了一个绝佳的微环境［12-13］。恶性肿瘤细胞掠夺正常组织细胞的养料为自身无限分裂提供能量，同时也为自身肿瘤细胞的增殖浸润提供一个有利的酸性微环境。有氧酵解环境下生成的大量乳酸也为肿瘤细胞逃避“免疫追杀”提供一定的优势，很大程度上也促进了肿瘤细胞的浸润与转移。酸性微环境在使一些免疫细胞抗癌失效的同时也对正常的组织细胞造成一定的损害［14-15］。同时，在酸性微环境中，肿瘤相关成纤维细胞产生的高代谢产物可维持肿瘤自身增殖需求。癌基因亦可诱导肿瘤相关成纤维细胞发生自噬，肿瘤细胞分泌的活性氧也能破坏线粒体中相关的代谢酶，抑制发生在线粒体中的三羧酸循环，增加肿瘤相关成纤维细胞的有氧糖酵解［16］。自噬细胞与“瓦博格效应”产生高代谢产物乳酸和酮体等又反过来为肿瘤细胞线粒体生物合成及氧化磷酸化提供必需物质，造成肿瘤细胞无限增殖的恶性循环，这一过程也被称为“反向瓦博格效应”［17-19］。相关研究显示，在肿瘤细胞增殖发展过程中，自噬能够激活肿瘤细胞糖酵解途径，促进细胞异常糖代谢，最终导致其增殖并向肿瘤转化［20］。

基于此，利用药物调控肿瘤细胞的糖代谢从而达到治疗肿瘤的目的已成为世界医学领域的研究热点。细胞自噬与肿瘤能量代谢之间的关系也成为癌症转化研究的焦点［21］。研究证实，二甲双胍可以抑制糖酵解中的各种酶类活性从而干扰肿瘤糖代谢重新编程来有效地防治肿瘤的复发与转移，抑制肿瘤细胞的增殖并清除肿瘤干细胞［22-23］。

中医古籍文献中并没有大肠癌的病名，但有类似现代大肠癌临床表现的记载。《血证论》云:“脏毒者，肛门肿硬，疼痛流水。”《外科大成》曰:“锁肛痔，肛门内外如竹节锁紧，形如海蛇，里急后重，粪便细而带扁，时流臭水。”《外科正宗·脏毒论》云:“其患痛连小腹，肛门坠重，二便乖违，或泻或秘，肛门内蚀，串烂经络，污水流通打孔。”基本确定大肠癌属于“肠覃”“积聚”“脏毒”“锁肛痔”等范畴。目前，大肠癌的病因尚未明确，不外乎从外因、内因分析总结。《灵枢·水胀》谓:“肠覃何如？寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，瘕而内着，恶气乃气，息肉乃生。其始生也，大如鸡卵。”《灵枢·五变》曰:“人之善病肠中积聚者则肠胃恶，恶则邪气留之，积聚乃伤，肠胃之间，寒温不次，邪气稍至，蓄积留止，大聚乃起。”指出感受外邪、饮食不节、情志不畅、起居不慎是外因。《景岳全书》提道:“凡脾胃不足及虚弱失调之人，多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之。”《外科正宗·脏毒论》指出:“有生平性情爆急，综食膏粱或兼补术，蕴毒结于脏腑，炎热流注肛门，结而为肿。”从上述文献中可知素体虚弱、脾肾不足是内因。大肠癌是一种全身属虚、局部属实，关乎肝、脾、肾三脏的疾病。

中医将微环境简单概括为脏腑功能失调与气血阴阳之间的不平衡。肿瘤的形成是机体正气不足，邪气外袭，正邪交争致邪气入里的结果。大肠癌发病多为毒邪侵袭损伤肠络，痰瘀毒邪凝聚肠道所致。与中医“毒邪”的病理发展过程相类似。故多数学者将肿瘤的总病机归于现代中医学“癌毒”的范畴，“毒邪”贯穿恶性肿瘤发生发展的整个过程。辨证论治是中医学的核心思想，但就大肠癌的辨证分型并无统一标准，且临床多为复合证型。周仲瑛主编的“十二五”《中医内科学》教材将大肠癌分为湿热蕴毒证、瘀毒内阻证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证4种类型［24］。山东中医药大学附属医院肿瘤内科经多年实践认为，临床大肠癌患者脾湿热内蕴证亦更多见，故结合《中医内科学》及《肿瘤中医指南》［25］，同时参考本科实际情况，将本次120例大肠癌患者分为瘀毒内阻证、湿热内蕴证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证、其他等5种证型，方便归纳总结。结果显示，上述5种证型患者比例由高到低依次是湿热内蕴证、瘀毒内阻证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证、其他。由于患者正气虚损，外感六淫，内外之邪交互为患，引起气、血、瘀、毒阻滞大肠，大肠传导失司，从而引起瘀血阻络，积聚于内，发为大肠癌。同时，久病失治，正邪交争，正气不足致癌毒等邪气乘虚而入，瘀阻内停，久则生积，故瘀则生成癥瘕积聚。在大肠癌发生发展的整个过程中，机体正虚为本，气、血、痰、热、瘀、毒相互交织作用为标，且随着前期的治疗及疾病的发生发展，气、血、瘀、毒等各要素的改变导致肿瘤的能量代谢也发生了相应的改变，最终导致了肿瘤的进展转移。

本研究统计分析了120例大肠癌患者的糖代谢水平与中医证型及复发转移之间的关系，结果显示，复发患者的糖代谢水平明显高于未复发患者的糖代谢水平，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。从中医证型方面考虑，各证型按复发转移由高到低依次是瘀毒内阻证、湿热内蕴证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证、其他；各证型患者的血糖水平中，瘀毒内阻证最高，湿热内蕴证次之，其他证型水平均低于这两者。

综上，基于对120例大肠癌患者证型分布、糖代谢情况、复发转移情况的分析，本研究结果提示，大肠癌患者血糖水平与疾病进展的关系较为密切，而年龄、发病部位、肿瘤分期对血清中血糖水平影响不大，这可能与样本量较少有关，后期可在加大样本量基础上继续调查研究。总之，血清中血糖水平检测有利于大肠癌的诊断与治疗，大肠癌细胞糖代谢异常会促进肿瘤细胞的侵袭转移。因该研究目前还处于初始阶段，今后我们将进一步分析研究，以期将实验与临床相结合，为防治大肠癌的进展转移提供相关依据，以提高患者的生活水平、改善患者的生活质量为目标。