白杨，陈波，秦懿囡，，杜元灏

1.天津中医药大学第一附属医院，天津300073；2.天津中医药大学，天津300193；3.庆阳市中医医院，甘肃庆阳745000

冻结肩是指以肩关节疼痛和肩关节活动受限为主要临床表现的疾病，是针灸科、疼痛科及骨伤科等常见疾病。Duplay［1］提出“肩关节周围炎”（periarthrite scapulahumerale）这个名称。其相关定义具有不确切性，这是由于该名称含有多个不同的肩关节复合体多关节、多部位的病证。Codman于1934年首先提出了frozen shoulder［2］，即“冻结肩”这一概念，而“引起盂肱关节僵硬的粘连性关节囊炎”这一定义则是在此以后由美国的肩肘外科医师学会所确定［3］。这种疾病的高发人群主要集中在中老年人（40～60岁），在正常人群中的发病率是比较低的，有2%～5%，糖尿病患者中发病率高达20%［4］。虽然此病为自限性疾病，但一部分人肩关节疼痛和活动受限仍持续数年甚至伴随终身［5］。有研究对41例冻结肩患者进行5～10年的随访，发现仅有39%的患者痊愈，大多数患者长期存在疼痛和活动受限，严重影响人们的正常生活［6］。治疗冻结肩的主要目标是改善疼痛和肩关节活动度。

目前，国外治疗冻结肩的方法主要为药物、局部类固醇注射、物理治疗、水针以及手术治疗［5］。我国是唯一的中西医并行的国家，一项全国性的调查显示，在诊疗过程中，有71.2%的患者接受的是中西医结合治疗［7］。另有资料显示，在我国的整个医疗系统中，中医占40%左右［8］。大量的临床研究与实践也表明，在冻结肩治疗方面，中西医综合疗法要比单纯的西医疗法和中医疗法更加有效［9-11］。因此，以中医为主的综合治疗是我国冻结肩患者最常选择的治疗方式。

1 冻结肩临床研究存在问题

近年来，有关冻结肩的临床研究呈逐年增多的趋势，笔者以“冻结肩”“肩周炎”“临床研究”为主题词检索中国知网近10年相关文献，最终检索出2 586篇文献，且近10年呈逐年上升的趋势。其中干预措施以中医疗法为主的1 547篇，占所有文献的59.8%，但文献研究的质量普遍偏低。同时，笔者检索了Cochrane数据库有关冻结肩的系统评价及临床试验，共检索到380篇，总结发现诸多问题。第一，国内中医临床研究的设计规范性有待提高，开展临床研究前能够通过临床试验中心注册的临床试验较少。第二，国内外冻结肩临床研究的结局指标报告不完整，国内研究大多没有提及哪些指标为主要和次要结局指标，结局指标的疗效判定标准也不够统一，中医临床研究中缺乏对生活质量评定和安全性指标的报告，且临床研究随访时间短，缺少终点结局指标。第三，结局指标的测量工具和测量时间点差异性较大。冻结肩的疗效评价主要针对的是肩关节的疼痛和功能，而疼痛程度是骨骼肌肉系统疾病的疗效评价之一，但是疼痛程度指标的测量工具大概有20种［12］，对于肩关节功能评定的工具种类也非常之多，常用的有痛和功能障碍指数（shoulder pain and disability index，SPADI）、constantmurley得分（constant-murley score，CMS）、日常生活能力（activities of daily living，ADL）等［13］，且不同的临床研究中，治疗疗程和指标测量的时间点不同，采用的疼痛和功能评定的评价工具不统一，导致很多文献不能纳入系统评价当中，无法为冻结肩的治疗提供高质量的临床证据。第四，缺少对中医证候的报告和疗效指标评价体系，中医临床研究应遵循中医辨证论治的思维，在目前有关冻结肩的中医临床研究中缺乏对中医证候指标的测量和报告，尚未形成中医疗效评价体系。

2 冻结肩相关核心结局指标集的研究现状

核心结局指标集（core outcome sets，COS）是特定健康领域的临床研究中应当予以报告指标中的最小集合。这些最小集合主要包括准确的测量时间、合理的测试方法和结局指标、最终的临床结局等，并且这些指标应该是业界所公认的［14］。COMET（core outcomemeasures in effectiveness trials）的主要工作就是将核心指标集标准化、规范化，并且这种标准化和规范化应该是国际范围内所认可的。除此之外，它也是一个致力于研究制定核心结局指标集方法学的国际性组织。截止2019年12月31日，已经在COMET中心注册的核心结局指标集有1 331个。这些指标集中不仅包括已发表的，还有正在研究中的指标集。除此之外，还包含相关的研究方法、评价以及综述等。虽然现有核心结局指标集较多，但都为发达国家所完成的，发展中国家参与性较低［15］。国内相关研究者在2013年才将这一指标集概念引入，并与我国的中医相结合［16］。

笔者检索了COMET数据库中所有有关肩关节相关疾病的研究，共有6篇，其中1篇为研究方案［17］，4篇为结局指标的系统评价［18-21］，1篇为核心结局指标集［22］，单纯针对冻结肩的核心指标集的研究仅有1篇［17］，且为系统评价，尚无已经完成的冻结肩的核心结局指标集的研究，具体内容见表1。

由表1可以看出，6篇已发表的文献均由国外医疗团队完成，包括原发性肩周炎的核心结局指标集的系统评价1篇，如Rodgers等［18］对于原发性冻结肩的临床试验结局指标进行系统评价，将结局指标归纳为疼痛、关节活动度、生理功能、生活质量、不良反应、患者满意度等，并对相应结局指标的测量工具进行总结，包括评价疼痛的量表，肩关节功能评价量表（SPADI、英国SDQ/Croft评分、ADL评分），生活质量评价量表（SF-36），不良反应（PET），患者满意度量表。此外，Matthew等［19］进行的物理疗法治疗肩关节疼痛的核心指标集的系统评价，最终将肩关节疼痛的核心指标集归纳为7大类，包括:疼痛、关节活动度、生理功能、生活质量、不良反应、肌力以及其他，并对测量工具进行总结，包括疼痛测量量表或NRS量表，ROM测量工具测角仪或卷尺、肩关节功能测量CMS或SPADI量表、生活质量评价量表、SF-36量表，不良事件记录表格或患者分级Likert量表，肌力测力计等。2016年Matthew等［19］在结局指标系统评价的基础上进行了两轮德尔菲法调查，最终调查结果将41大类结局指标总结归纳为4大类，包括疼痛、生理功能，健康评价系统、生活质量评价，附加了睡眠功能和心理功能。

表1 肩关节疾病临床研究的核心结局指标与测量工具

3 冻结肩相关核心结局指标集存在问题

总结以上检索结果发现，冻结肩相关核心结局指标集的研究存在以下问题:第一，冻结肩的中医临床研究核心指标集尚未建立，中医药领域的临床研究亟需构建适合的中医临床核心指标集［23］。第二，仅1篇文献是基于西医的冻结肩临床研究的有关核心指标的系统评价，而且并未实现构建冻结肩的核心结局指标集的目标。第三，基于肩关节疼痛相关疾病的核心结局指标的研究均由国外团队所完成，纳入的临床研究的疾病范围较大，对干预措施和治疗病种的筛选较为宽泛，且从共识会议的参与者构成来看，其共识结果很难代表中国研究者的观点。第四，尚未对核心结局指标的测量工具进行系统评价，不能区分其测量的优劣性。

根据以上问题，我们认为:第一，核心指标集在研究及报告指南在中医药领域发挥着极其重要的作用，而中医作为我国医疗体系中的重要组成部分，具有独特的治疗思路和疗效优势。因此，建立冻结肩相关中医核心指标集体系，将更多中医领域专家参与到冻结肩核心指标集研究中，使得核心指标集能推广应用到更多领域［15］。第二，由于不同结局指标的选择会导致异质性，所以冻结肩核心指标集的构建是十分必要的，其可以明显降低同类临床研究中由于上述原因而无法纳入系统评价的情况，进而更大程度地提高冻结肩临床研究的价值，可一定程度上避免临床研究的无效性［24］。而在临床研究的结果向临床实践转化方面，构建冻结肩核心指标集也发挥着重要的作用。这是由于冻结肩核心指标集有利于将多方利益最大化［15］。由于结局指标集中的结局指标是固定的，因此，使用核心指标集的临床研究，若没有报告或没有完整报告相关的结局指标，则提示可能存在结局指标选择性偏倚［25］。鉴于此，纳入我国的临床研究文献，加注我国利益相关群体，研究冻结肩中医核心结局指标集的方法学，构建符合核心指标集报告规范和研究标准的冻结肩相关的中医临床研究的核心结局指标集意义重大。

4 初步构建冻结肩临床研究核心结局指标集的思路

我国开始从事核心指标集的研究与构建工作较晚［26-29］，尚处于探索和起步阶段，截止2020年1月，通过检索在COMET注册的中医药核心指标集的研究共15篇，分别为心脏病2篇、中风3篇、癌症3篇、疼痛类疾病3篇（包括腰痛、痛风、头痛）、其他疾病4篇（包括认知功能障碍、血管炎、高脂血症、乙型病毒性肝炎等）。基于以上检索结果我们发现，目前无冻结肩中医药结局指标集的研究。因此，我们结合国内外核心指标集的构建经验和方法［15，26，30］，拟初步构建适用于中国特色的冻结肩临床研究核心结局指标集。首先，构建冻结肩临床研究核心结局指标集，具体方法为:全面检索近两年国内外发表的冻结肩相关临床试验，对患者以及专家进行访谈并进行系统评价，从而在结局指标、结局指标测量工具及结局指标测量时间方面构建一个清单；其次，还要进行2～3轮的德尔菲调查，获得不同利益相关群体（报告中医非药物疗法研究者和临床工作者）对冻结肩结局指标关键性的评价；最后，通过共识会议的方式确定是否将其纳入核心结局指标集的指标，若能够纳入，再为每个结局指标选择最佳的测量工具和测量时间［24，26］。此方案已经在COMET数据库成功注册，预计2021年完成本部分工作。同时构建冻结肩中医核心证候指标集。全面检索近20年冻结肩中医临床研究相关的临床试验，通过系统评价获得冻结肩的中医证候名称，形成冻结肩中医证候名称数据库，通过2～3轮的德尔菲调查，继而明确不同的专家对冻结肩普遍的证候名称，除此之外，还能获得专家们对每类证候的核心症状/体征的观点；而冻结肩中医核心证候指标集的证候名称及每个证候相对应的核心症状/体征则是通过共识会议进行纳入［26，31-32］。最终形成冻结肩的中医证候核心指标集。

5 结语

冻结肩核心结局指标集和中医核心证候指标集的初步构建为冻结肩的临床研究结局指标和测量工具的选择提供循证学依据，同时降低了临床研究结局指标报告的选择偏倚性，进而提高冻结肩临床研究的水平。除此之外，对构建中医临床研究的核心指标集的方法学方面的流程进行了初步探索，但冻结肩的核心指标集研究还存在一些问题。《美国物理治疗协会骨科分会和美国骨科和运动物理治疗杂志》制定冻结肩临床实践指南将粘连性肩关节囊炎（即冻结肩）分为4个阶段:疼痛期、渐冻期、冰冻期、解冻期［33］，在冻结肩不同时期应采用不同的结局指标及指标测量工具。因此，未来对冻结肩核心指标集的构建应不断地细化，纳入不同时期的冻结肩临床研究，针对每个时期构建相对应的结局指标集及指标测量工具。此外，冻结肩的测量工具种类较多，下一步应考虑对冻结肩结局指标测量工具的系统评价，参考COSMIN清单定义测量学性能优秀的标准，检验结局指标测量工具的信度和效度，不断优化指标测量工具，为冻结肩的临床研究结局指标的选择提供更加精准的方案。