陈杰，郑颖，廖琳，刘文瑞，郭玥，段连香，路建饶

1.上海中医药大学附属第七人民医院，上海200137；2.叶景华全国名老中医传承工作室，上海200137

慢性肾功能不全（chronic renal failure，CRF）是指各种原因造成肾实质的慢性进行性损害，以代谢产物潴留、水盐代谢、酸碱平衡紊乱、全身各系统受累为主要表现。CRF一旦进入尿毒症期，需要进行透析治疗，这对家庭和社会都是极大的负担。因此，延缓肾功能衰竭是CRF早中期治疗的重点。上海市名中医叶景华生于中医世家，师从名医丁济万，曾任上海市中医肾病专业委员会主任委员、全国中医肾病专业委员会委员。叶老今年已年逾90岁，悬壶济世70余年，擅长口服中药结合中药灌肠的方法治疗CRF。近年来，笔者根据叶老经验，创制了具有通腑泄浊、行气活血、清热解毒作用的降酐合剂，用于CRF患者保留灌肠，能够有效降低肌酐（creatinine，CRE）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，降低炎症因子水平，改善症状。笔者现将在2016年8月至2018年11月期间治疗CRF的临床资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年8月至2018年11月在上海市第七人民医院肾病科明确诊断的慢性肾脏病（肾功能不全3-5期）尚未透析的患者138例。按照随机数字表法将所有患者随机平均分为对照组（基础治疗）、活性炭组（基础治疗+药用炭片爱西特保留灌肠）、降酐合剂组（基础治疗+降酐合剂灌肠）各46例，实际完成研究126例。对照组脱落1例，进入透析2例，实际完成研究43例，其中男24例，女19例；高血压肾病8例，糖尿病肾病18例，慢性肾炎14例，尿酸性肾病2例，多囊肾1例；年龄（60.2±11.7）岁。活性炭组脱落2例，进入透析2例，实际完成研究42例，其中男26例，女16例；高血压肾病6例，糖尿病肾病17例，慢性肾炎16例，多囊肾2例，尿酸性肾病1例；年龄（62.5±14.3）岁。降酐合剂组脱落2例，进入透析3例，实际完成研究41例，其中男23例，女18例；高血压肾病11例，糖尿病肾病13例，慢性肾炎14例，尿酸性肾病3例；年龄（61.5±12.1）岁。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准依据美国肾脏病基金会提出的《慢性肾脏病进展的监测与防治指南》［1］。①有原发性慢性肾脏病病史或者有其他系统疾病累及到肾脏的病史；②有肾损伤的理化指标:血、尿、肾功能成分异常或者影像学检查异常，且时间3个月；③肾小球滤过率为30～59mL·min-1·1.73m-2。

中医辨证分型标准参考《中药新药临床研究指导原则》［2］。主症:①恶心呕吐，肢体困重；②纳呆，口干口苦。次症:脘腹胀满，口中黏腻，水肿，舌苔厚腻，脉滑。凡具有主症①②中一项及次症中任意两项者，即可辨为毒邪蕴结证。

1.3 病例纳入标准①符合CRF 3-5期西医诊断标准者，同时符合中医辨证分型标准者；②年龄为18～70岁，性别不限，有良好的依从性；③知情同意，志愿受试。凡符合上述标准者，可纳入观察。以上任一项为“否”者不能入［2］。

1.4 病例排除标准①有急诊透析指征，如严重心力衰竭、药物不能纠正的高钾血症、严重酸碱平衡紊乱等；②妊娠或者哺乳期妇女；③具有严重原发性心、肝、肺、肠、血液等脏器系统疾病；④有严重影响生存的疾病，如肿瘤或艾滋病者或法律规定的残疾患者（包括盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾等）；⑤1个月内各种感染，或顽固性血压、血糖升高且药物难以控制者［2］。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组①饮食治疗:优质低蛋白（0.60～0.75 g·kg-1·d-1）、低钠（＜6 g·d-1）、低脂（胆固醇摄入＜200 mg·d-1）；②降压治疗:合理使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、α受体拮抗剂、β受体拮抗剂、利尿剂和中枢降压药等，使患者的血压控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）以下；③降糖治疗:使用瑞格列奈或者胰岛素治疗，空腹血糖控制为6～7 mmol·L-1，餐后8～10 mmol·L-1，糖化血红蛋白为6.5%左右；④对症处理:纠正贫血、钙磷代谢紊乱，维持水电解质酸碱平衡。

1.5.2 活性炭组在对照组治疗基础上，将活性炭片（爱西特，河北长天药业有限公司生产，常用口服剂量，每次3～10片，每日3次）30粒，制备成200 mL混悬液保留灌肠，温度38℃左右，灌肠时插入深度20～25 cm，缓慢滴入液体，滴注时间15～20 min，药液滴完后，协助患者取舒适卧位，抬高臀部，保留药液1 h，每天1次，1周5次，总疗程1个月。

1.5.3 降酐合剂组在对照组治疗基础上，采用降酐合剂200 mL保留灌肠，灌肠方法及治疗时间同活性炭组。降酐合剂组成:生大黄20 g，土茯苓30 g，乌药10 g，桃仁10 g，皂角刺30 g，附子10 g，王不留行30 g。上述中药由上海中医药大学附属第七人民医院药学部统一制备。

1.6 观察指标肌酐（creatinine，CRE）、BUN、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）由上海市中医药大学附属第七人民医院检验科采用全自动生化分析仪检测；单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），采用酶联免疫吸附试验检测，严格按照试剂盒（试剂盒均购自上海卓知生物科技有限公司）说明书进行操作。

1.7 临床疗效判定标准显效:以下3项中第1项必备，第2项、3项具备1项，即可判定。①临床症状积分减少≥60%；②内生CRE清除率增加≥20%；③CRE降低≥20%。有效:以下3项中第1项必备，第2项、3项具备1项，即可判定。①30%≤临床症状积分减少＜60%；②10%≤内生CRE清除率增加＜20%；③10%≤CRE降低＜20%。稳定:以下3项中第1项必备，第2项、3项具备1项，即可判定。①临床症状有所改善，积分减少＜30%；②内生CRE清除率无降低，或增加＜10%；③CRE无增加，或降低＜10%。无效:以下3项中第1项必备，第2项、3项具备1项，即可判定。①临床症状无改善或加重；②内生CRE清除率降低；③CRE增加，症状、体征均无明显改善，甚或加重［2］。

有效率＝（显效+有效+稳定）/n×100%

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床疗效比较治疗后，三组患者临床疗效均有改善，活性炭组和降酐合剂组有效率高于对照组，而降酐合剂组有效率高于活性炭组（P＜0.05）。见表1。

表1 三组患者临床疗效比较例

2.2 三组患者治疗前后肾功能比较治疗后，活性炭组与降酐合剂组的CRE、BUN、尿酸、Cys C均低于对照组（P＜0.01），而降酐合剂组又低于活性炭组（P＜0.01）。见表2。

表2 三组患者治疗前后肾功能比较（±s）

表2 三组患者治疗前后肾功能比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.01；与活性炭组治疗后比较，#P＜0.05

组别n时间BUN（c/mmol·L-1）CRE（c/μmol·L-1）UA（c/μmol·L-1）Cys C（ρ/mg·L-1）1±1.79 43 治疗后21.24±10.54 422.11±124.48 528.23±111.60 4.16±1.93活性炭组42 治疗前25.49±7.10 481.41±117.73 651.35±169.17 4.82±1.22 42 治疗后20.14±9.32*#381.34±143.51*#498.99±121.60*#3.83±2.01*#降酐合剂组41 治疗前27.01±7.91 493.15±122.11 662.36±169.17 4.99±1.79 41 治疗后19.27±11.32*#237.76±174.48*#418.14±101.60*#3.16±1.81*#对照组43 治疗前23.11±8.41 498.22±109.22 644.41±142.22 4.6

2.3 三组患者治疗前后炎症因子水平比较治疗后，活性炭组与降酐合剂组的MCP-1、TNF-α、IL-6均显著低于对照组（P＜0.05），而降酐合剂组又显著低于活性炭组（P＜0.05）。见表3。

表3 三组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表3 三组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05；与活性炭组比较，#P＜0.05

组别n时间MCP-1（ρ/ng·L-1）TNF-α（ρ/ng·L-1）IL-6（ρ/ng·L-1）231.1±21.13 8.33±1.13 12.59±5.13 43 治疗后215.3±22.33 7.61±0.91 11.16±4.91活性炭组42 治疗前242.3±19.44 8.25±2.54 13.47±4.14 42 治疗后198.3±17.83*# 5.80±1.43*# 8.80±2.13*#降酐合剂组41 治疗前235.39±20.43 8.02±1.01 12.51±3.42 41 治疗后152.12±11.33*#3.89±0.91*# 5.89±1.11*#对照组43 治疗前

3 讨论

大肠是人体重要脏器之一，其主要功能包括吸收水分与贮存粪便，是产生和储存细菌、内毒素的最大场所［3］。同时肠腔内表面的肠黏膜是一种半透膜，具有机械、免疫、生物、化学4个屏障功能［4-5］，可以减少肠腔内微生物、抗原、代谢产物等毒害物质通过淋巴系统和门静脉进入体循环，从而维持机体内环境的稳定。

在正常情况下，人体每日蛋白质的代谢产物及毒素会从肾脏排泄75%，再由肠道排除剩下的25%。在肾功能受到损伤时，血中的毒素水平逐渐升高，其中大量的小分子毒素如CRE、BUN等会顺浓度梯度通过具有半透膜特性的肠黏膜排向肠道，肠道毒素的排出量可以从25%上升至80%［6-7］。而当毒素中的尿素弥散到肠腔内后，经过肠道细菌代谢，产生大量的氨，改变了肠腔内的pH值，破坏了肠腔内环境的稳定［8］，造成兼性厌氧菌增殖，从而导致肠道内菌群失调［9］，有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等种类和数量明显减少，而致病菌如肠杆菌属细菌、肠球菌属细菌等种类及数量增多［10］。这些致病菌会通过分解蛋白质产生大量的肠源性毒素，如硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚、脂多糖等。这些肠源性毒素会通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、刺激免疫细胞尤其是巨噬细胞和内皮细胞产生炎症反应、激活氧化应激等，加速肾脏纤维化［11-13］。而此时由于肠上皮细胞长期暴露于尿素中，肠黏膜的紧密连接蛋白遭到破坏，造成肠黏膜机械屏障受损，肠黏膜的通透性增加［14］。大量的肠源性毒素通过受损的肠黏膜屏障进入体循环，加快肾脏纤维化［15］。

基于此，直肠给药成为治疗CRF的一大研究方向:一方面，通过直肠给药，可以加速食物残渣的排泄，减少肠腔内蛋白分解，使肠源性氮质减少，同时排出肾功能不全状态下肠道内代偿产生的多余毒素，减少致病菌的数量，减少肠源性毒素的产生；另一方面，肠道黏膜通透性增加，黏膜毛细血管扩张，使得大部分药物可以通过肠道吸收，而直肠所吸收的药物经直肠静脉丛，进入骼内静脉，不经门静脉，直接进入循环，避免肝脏的首过效应，使药物发挥作用的速度和生物利用度均得到提高。

目前，活性炭是现代医学研究最多的灌肠药物之一，特别是新型吸附剂爱西特。由于其为多孔结构，在肠道扩散后具有巨大的表面积，可吸附大量分子量较小的毒素而本身不被分解，被认为疗效及安全性较高［16］。但是与之相对的是，其缺点也较为明显，因为其仅为物理吸附剂，不能进入血液产生药理作用。

中药灌肠疗法是中医传统外治法之一，历史悠久，最早见于《伤寒杂病论》的“蜜煎导法”及“猪胆汁导法”，经过不断地发展和完善，中药灌肠疗法目前被广泛应用于早中期慢性肾功能衰竭、邪实明显而正虚较轻的患者，被认为是主要的中医外治疗法。通过中药灌肠既可以达到普通肠道给药治疗CRF的效果，同时又发挥中医辨证论治的特点，通过肠黏膜吸收中药汤剂，避免肝脏首过效应，使药物快速发挥活血化瘀、清热解毒或者祛痰泻浊等作用。

降酐合剂源自上海市名中医、中医肾病专家叶景华主任灌肠经验方，由生大黄、附子、土茯苓、乌药、桃仁、皂角刺、王不留行等组成。方中生大黄通腑泻浊、行瘀活血、荡涤浊毒；制附子温阳散寒化浊，助大黄化湿泻浊，同时恢复膀胱气化功能；土茯苓清热解毒；桃仁、皂角刺、王不留行活血祛瘀；乌药行气。全方共奏通腑泻浊、行气活血、清热解毒之功，并兼温阳扶正之效。现代研究表明，大黄的有效成分蒽醌类和大黄酸可以刺激肠黏膜和肠壁肌层内神经丛，促进结肠蠕动而产生泻下效应［17］。蒽醌类成分还对葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、布鲁杆菌、鼠疫杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌、包皮垢杆菌、淋病双球菌等均有不同程度的抑制作用，尤其对葡萄球菌和淋病双球菌最敏感。大黄素可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β及基质细胞衍生因子1的表达，减少炎性细胞的浸润。大黄有改善肾功能的作用，如大黄素降低腺嘌呤和乙胺丁醇诱导的尿酸盐肾病大鼠的血清UA、CRE及BUN水平，同时可抑制细胞与体液免疫，阻遏体外培养的肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞增殖；大黄总游离蒽醌能降低肾功能衰竭大鼠模型BUN和血清CRE水平，抑制肾组织的纤维化、代偿性增生和肥大，改善肾小管硬化程度，保护肾小管损伤。附子具有抗炎、镇痛及提高免疫的作用［18］。附子理中汤灌肠对脾肾阳虚证大鼠肠黏膜具有抗炎和修复作用，从而修复肠道的黏膜屏障［19］。大黄附子汤能够减轻肾小管上皮细胞凋亡和肾间质纤维化，并能通过下调肾组织JNK/Bcl-2信号通路关键信号分子——p-JNK和p-Bcl-2蛋白表达，干预相关信号转导，减少肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化［20］。土茯苓选择性地抑制致敏T淋巴细胞释放淋巴因子以后产生的炎症反应，土茯苓提取成分——落新妇苷能明显增加大白鼠的排尿总量［21］。乌药的水提取物可使糖尿病小鼠的肾小球面积扩大、细胞数量增多，降低肾小球纤维化指数，延缓糖尿病肾病的进展而不影响糖代谢和血压［22］。桃仁除了改善血流动力学，抗血小板聚集和抗血栓形成外，还有抗炎、抗氧化、提高机体免疫功能、抗过敏的作用［23］。皂角刺具有抑菌、抗病毒、提高免疫力、抗氧化、抗凝血、抑制血栓形成、抑制静脉血管内皮细胞增殖等作用［24］。王不留行能够收缩血管平滑肌，有抗凝血、降低全血黏度作用［25］。

本研究结果表明，与单纯的基础治疗相比，爱西特和降酐合剂灌肠均能够有效降低BUN、CRE水平，减少体内炎症因子。爱西特是一种高效活性炭吸附剂，通过在消化道内吸附代谢产物及毒素来延缓肾功能衰竭进展，但是由于爱西特具有非选择性吸附的特点，口服爱西特除了吸附代谢产物外，也能吸附消化酶类、氨基酸、肽类、蛋白质、脂类、维生素以及药物（西药或中药化学成分）等，且会产生恶心、腹胀、便秘等不良反应。这是其主要缺点，也直接影响了爱西特的疗效及应用，但是将爱西特溶解后灌肠，可以避免口服产生的这些不良反应。本研究将爱西特说明书中1日口服的最大剂量（30片）溶解于温水中，通过灌肠治疗肾功能衰竭，结果证实了爱西特灌肠同样可以发挥吸附作用，可降低CRE、BUN、尿酸、体内炎症因子水平，疗效优于单纯的基础治疗。而与爱西特灌肠相比，降酐合剂灌肠无论是在临床疗效，降低CRE、BUN、尿酸方面，还是减少炎症因子等方面都有更好的疗效，而其作用机制与爱西特明显不同。笔者在研究中发现，降酐合剂保留灌肠后患者的大便秘结情况较对照组、活性炭组明显缓解，排便较治疗前顺畅。这说明降酐合剂能够刺激肠道蠕动，增加排泄，从而促使一部分毒素从肠道排出。另外，降酐合剂为汤剂，并非吸附剂，不具备吸附作用，但是其可以减少体内炎症因子，说明降酐合剂可通过肠黏膜吸收发挥药理作用，减轻体内炎症反应。这是降酐合剂灌肠治疗机制之一。由此可见，降酐合剂保留灌肠治疗慢性肾功能衰竭是有效可行的，但是否还有其他的作用机制，还须进一步研究。