胆固醇在高脂高胆固醇诱导非酒精性脂肪性肝炎发生发展过程中的动态作用

2021-01-19胡鑫丽张文慧王瑞君王博文陈星旭宋维芳

中国生物制品学杂志 2021年1期

关键词：水平

胡鑫丽，张文慧，王瑞君，王博文，陈星旭，宋维芳

山西医科大学汾阳学院，山西汾阳032200

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliver disease，NAFLD）已成为世界范围内最常见的慢性肝脏疾病，且正迅速成为终末期肝病及肝移植的主要原因［1-2］。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是一种严重 NAFLD 的进展形式［2］，以肝细胞脂肪变性、肝细胞损伤、不同程度的肝脏炎症及纤维化为特征［3］，其病死率高，若不干预治疗，将不可逆地进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌［4］，因此，控制NASH 的发生发展逐渐引起临床治疗的重视。目前导致进行性NASH 发生发展的因素尚不清楚，临床发现NASH 患者肝脏中的胆固醇含量明显升高［5］，另外，有研究表明，过量的膳食胆固醇升高会导致动物模型实验性NASH 的发生［6-7］，表明胆固醇稳态的改变及肝内胆固醇的积累在NASH 发生发展过程中起重要作用［8］。固醇调节元件结合蛋白-2（sterol regulatory elementbinding protein 2，SREBP-2）是胆固醇稳态的重要调节因子，其活性形式n-SREBP-2 直接调控的下游基因分别为3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase，HMGCR）和低密度脂蛋白受体（low-density lipoproteins receptor，LDLR），其中，HMGCR 是肝脏内源性胆固醇合成的限速酶［9］，LDLR 主要负责将载脂蛋白低密度脂蛋白（lowdensity lipoproteins，LDL）结合的外源胆固醇转运至胞内［10］。研究表明，NALFD 与 SREBP-2 成熟及HMGCR 增加有关［11-12］。但动态观察高胆固醇摄食破坏肝脏胆固醇代谢稳态并促使NASH 发生发展的作用尚未见报道。

本研究通过建立高脂高胆固醇诱导的NASH模型，在动物水平及细胞水平探讨胆固醇在高脂高胆固醇诱导NASH 发生发展过程中的动态作用，为NASH 的防治提供思路。