王雪佳，王 竞，刘文玲，张 梦，刘旺毅，韩东明

(新乡医学院第一附属医院核磁共振科，河南 新乡 453100)

及早准确评估乳腺良恶性病变对改善预后意义重大。MR扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)可无创检测生物体内水分子运动，定量反映肿瘤组织微观结构[1]，其诊断及鉴别诊断乳腺病变的价值已得到认可[2]。酰胺质子转移成像(amide proton transfer-weighted imaging, APTWI)无需使用外源性对比剂即可定量检测活体组织内的游离蛋白和多肽[3]，已用于脑肿瘤诊断与分级[4]以及鉴别诊断前列腺良恶性病变[5]等。本研究对比观察APTWI与DWI鉴别诊断乳腺良恶性病变的价值，并分析不同参数间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年6月—2019年8月65例因钼靶或超声发现乳腺病变而于术前接受乳腺MR检查患者。排除标准：①MR检查前接受活检或放射及化学治疗；②无明确病理结果；③影像学资料不完整；④病灶过小(<1 cm)，或图像存在明显伪影导致病灶难以识别。本研究经伦理委员会批准(批准号：2018074)，患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery MR750 3.0T MR仪，8通道相控阵乳腺专用线圈。嘱患者俯卧，头先进，使双乳于线圈中央凹槽处自然下垂。扫描参数：轴位FSE-T1W/FSE-IDEAL- T2W序列，FOV 32 cm2×32 cm2，层厚4.0 mm，层间距1.0 mm，TR 4 856/556 ms，TE 85/8.6 ms；DWI，采用SE-EPI序列，b值取0、1 000 s/mm2[6]，FOV 32 cm2×32 cm2，层厚4 mm，层间距1 mm，TR 2 500 ms，TE 79.3 ms，NEX 2；APTWI，参考轴位DWI/T2WI，针对包含病灶实性成分最多层面行SSFSE-EPI扫描，TR 3 000 ms，TE 12.0 ms，FOV 32 cm2×32 cm2，层厚4 mm，RF 2.0 μT，饱和时间500 ms，饱和频率共52个，分别为3个5 000 Hz,之后为+600～-600 Hz(间隔25 Hz)和0 Hz；随后行轴位3D-VIBRANT序列增强扫描[7]， FOV 32 cm×32 cm，TR 4.2 ms，TE 2.1 ms。

1.3 图像分析 由2名分别具有7年和15年工作经验的主治医师和副主任医师采用双盲法独立阅片，参考平扫及增强MRI，于APTWI上手动勾画病灶ROI，使之尽可能多地包含肿瘤实性组织并尽量避开囊变、出血和坏死区域；在与APTWI相同层面的DWI病灶内勾画3个大小50 mm2的类圆形ROI，分别测量表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和非对称磁化转移率[magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym](3.5 ppm)，公式分别如下：Sb/S0=exp(-b×ADC)和MTRasym(3.5 ppm)=Ssat(-3.5 ppm)-Ssat(+3.5 ppm)]/S0。以ADC最小值为ADCmin，以ADC平均值为ADCmean。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0和MedCalc 15.0统计分析软件。以组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)评估2名医师测量结果的一致性,ICC≥0.75为高度一致性，0.60≤ICC<0.75为中度一致性，0.40≤ICC<0.60为低度一致性,ICC<0.40为轻度一致性。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估计量资料是否符合正态分布，对符合者以±s表示，采用独立样本t检验进行比较。以ROC曲线评价各参数鉴别乳腺良恶性病变的效能；以Delong检验分析各参数AUC是否存在差异。采用Pearson相关分析观察各参数间的相关性，|r|≥0.75为高度相关，0.50≤|r|<0.75为中度相关，0.25≤|r|<0.50为轻度相关，|r|<0.25为弱相关或无相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共70个病灶纳入研究，包括32个良性病灶(良性组)和38个恶性病灶(恶性组)，最大径11.1～52.3 mm，平均(20.2±8.3)mm。良性组中，20个纤维腺瘤、5个良性叶状肿瘤、4个慢性肉芽肿性乳腺炎、3个导管内乳头状瘤；恶性组中，29个浸润性导管癌、4个导管原位癌、3个浸润性小叶癌、2个神经内分泌癌，见图1、2。2组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 乳腺良恶性病变间各参数比较(±s)

表1 乳腺良恶性病变间各参数比较(±s)

组别年龄(岁)MTRasym(3.5 ppm)(%)ADCmean(×10-3 mm2/s)ADCmin(×10-3 mm2/s)良性组(n=32)59.5±11.85.16±1.091.37±0.191.18±0.16恶性组(n=38)58.9±7.94.41±0.641.11±0.190.96±0.15t值-0.24-3.45-5.63-5.94P值0.81<0.01<0.010.01

2.1 2组间各参数比较 2名医师测得的ADCmean、ADCmin、和MTRasym(3.5 ppm)值一致性高(ICC=0.855、0.836、0.798，P均<0.01)，取两者均值进行统计分析。良性组ADCmean、ADCmin和MTRasym(3.5 ppm)值均大于恶性组(P均<0.01),见表1。

2.2 各参数鉴别乳腺良恶性病变的诊断效能 ROC曲线分析结果显示，ADCmin、ADCmean及MTRasym(3.5 ppm)的AUC分别为0.850、0.827及0.729(P均<0.01)。ADCmin与MTRasym(3.5 ppm)值的AUC差异有统计学意义(Z=1.990，P=0.046)，而ADCmin与ADCmean(Z=0.388)、ADCmean与MTRasym(3.5 ppm)(Z=1.117)间AUC差异均无统计学意义(P=0.698、0.264)，见表2及图3。

2.3 相关性分析 恶性组MTRasym(3.5 ppm)值与ADCmean(r=-0.325)和ADCmin值(r=-0.384)均呈低度负相关(P=0.046、0.017)；良性组 MTRasym(3.5 ppm)值与ADCmin值呈低度负相关(r=-0.357，P=0.045)，与ADCmean无明显相关(r=-0.340，P=0.057)。

图1 患者女，75岁，乳腺浸润性癌 A～C.DWI(A，b=1 000 s/mm2)、ADC伪彩图(B，ADCmin=0.95×10-3 mm2/s，ADCmean=1.31×10-3 mm2/s)及 MTRasym(3.5 ppm)伪彩图[C，MTRasym(3.5 ppm)=4.88%] 显示病灶(箭)； D.病理图(HE染色，×100)

表2 各参数鉴别乳腺良恶性病变的ROC曲线分析

图2 患者女，40岁，乳腺纤维瘤病 A～C.DWI(A,b=1 000 s/mm2)、ADC伪彩图(B，ADCmin=1.38×10-3 mm2/s，ADCmean=1.52×10-3 mm2/s)及MTRasym(3.5 ppm)伪彩图[C，MTRasym(3.5 ppm)=5.68%]显示病灶(箭)；D.病理图(HE染色，×100)

图3 各参数鉴别乳腺良恶性病变的ROC曲线

3 讨论

DWI主要通过检测ADC值变化评估病变的生理生化特征，反映病变的微观结构特点及变化。影响ADC值的因素主要包括细胞密度、肿瘤基质及细胞间距离等[8]。细胞密度及异型性越大，细胞间距离越小，水分子运动受限程度越大，ADC值越低，反之则ADC值越高。ADCmean是常用的ADC值形式，主要反映病变各部位ADC值的均值。乳腺恶性病变比良性病变的细胞密度更高、细胞间隙更小，故ADCmean值可用于鉴别乳腺良恶性病变[9]。本研究结果显示恶性组ADCmean值小于良性组，符合既往研究结果。另一方面，由于肿瘤存在异质性，ADCmean值可能难以真实反映肿瘤的恶性程度及其生物学行为[10]。ADCmin值为病变各部位ADC值中的最小值，理论上代表肿瘤组织增殖最活跃、细胞最密集及恶性程度最高的区域，能较ADCmean值更准确地评估肿瘤的生物学行为[11]。本研究恶性组ADCmin值显著小于良性组，但AUC与ADCmean对于鉴别乳腺良恶性病变差异无统计学意义。

APTWI针对特定频率脉冲饱和细胞内的游离蛋白质/多肽上的酰胺质子，利用酰胺质子与自由水质子之间的化学交换，将难以检测的酰胺质子浓度变化转化为可识别的自由水信号变化，从而间接测量酰胺质子含量[3]。本研究结果显示，恶性组MTRasym (3.5 ppm)值低于良性组，与既往研究[12-15]结果不一致，可能与研究对象不同有关。既往研究多针对同一类型不同分级肿瘤，不同病变细胞蛋白质/多肽分泌能力无显著差异，由于细胞密度大[12]、核异型性明显[13]及组织坏死多[14-15]等原因，导致恶性程度较高的病变内部游离蛋白质、多肽含量高于良性病变，MTRasym (3.5 ppm)值更大。本研究观察对象为乳腺病变，正常乳腺具有很强的分泌能力，且分泌液富含蛋白质、多肽及其衍生物；乳腺良性病变组织结构与正常乳腺差异较小，分泌能力较健全，局部微环境中蛋白质、多肽的含量仍能维持在较高状态；而乳腺恶性病变基本丧失正常组织结构，分泌能力可能受损，组织内蛋白质/多肽含量下降，导致乳腺恶性病变组MTRasym(3.5 ppm)值低于良性病变组。

本研究发现，ADCmin鉴别乳腺良恶性病变的AUC大于MTRasym(3.5 ppm)，提示与DWI相比，APTWI的诊断效能仍需进一步提高。分析其可能原因，一方面，DWI技术已趋于成熟，而APTWI技术仍需完善，其准确性有待提高；另一方面，影响水分子扩散的因素现已较为明确，而导致组织微环境内蛋白质及多肽含量变化的因素尚待观察。另外，本研究结果显示，乳腺良恶性病变组的MTRasym(3.5 ppm)值均与ADCmean及ADCmin值呈低度负相关，可能与细胞密度有关：在分泌功能类似的组织中，细胞密度越大，微环境多肽/蛋白质含量越多，MTRasym(3.5 ppm)值越高，而ADCmean和ADCmin值越小。

综上所述，APTWI及DWI均可用于鉴别诊断乳腺良恶性病变；相比DWI，APTWI的诊断效能有待进一步提高。本研究的主要局限性：①一次APTWI扫描仅能获得病灶单层图像，采集整个病变需要多次扫描，导致扫描时间显著延长；②APTWI分辨率和信噪比较差，且易受运动、气体及金属伪影影响，显示微小病灶欠佳，影响结果的代表性；③样本量少，且乳腺疾病病种较多，结果可能存在偏倚。