刘少东，马艳波，郑冰峰

山西医科大学第一医院肝胆外科，山西 太原 030001

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，国家癌症中心于2018年发布最新数据显示，在2000年至2014年我国肝癌发病率和死亡率有所下降，然而目前其发病率仍高居恶性肿瘤第4位，在癌症致死原因中排名第2位[1]。其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在原发性肝癌中占75%～85%，而我国北方地区为83.9%～92.3%[2-3]，且多为中晚期患者。目前对于不能手术切除的晚期HCC患者，小分子多激酶抑制剂索拉非尼是全身治疗首选，但并无证据表明索拉非尼对乙肝病毒阳性和丙肝病毒阴性患者总体生存时间有明显改善[4]。而以程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制剂为代表的免疫疗法在晚期HCC治疗中受到广泛关注，并已有相关研究证明,PD-1抑制剂对于晚期HCC患者有良好的疗效和安全性[5]。本文综合国内外研究进展，就PD-1抑制剂在晚期HCC治疗中的应用及其免疫机制进行讨论和分析，旨在为晚期HCC免疫治疗提供理论基础。

1 PD-1抑制剂

PD-1分子作为CD28家族中的一种I型跨膜糖蛋白由PDCD1基因编码。它由288个氨基酸组成，在胞质区的尾部有两个可磷酸化的酪氨酸残基，在胞外区由信号肽、N环、IgV结构域(N端具有4个糖基化位点)组成[6]。PD-1可由细胞因子诱导性表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、胸腺细胞和肿瘤浸润淋巴细胞表面。PD-1分子与其主要配体程序性死亡蛋白配体-1(programmed cell death protein ligand-1，PD-L1)结合产生抑制信号，限制效应T细胞的活性，减少T细胞增殖和细胞因子产生[7]，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸，且肿瘤细胞本身也可以通过表达PD-L1实现免疫逃逸。……