仲灏辰，高燕，刘奎，曹广华，孙嵩，赵伟

青岛大学附属医院肝胆胰外科，山东青岛 266000

噬血细胞综合征（HLH）是一组多器官多系统受累，呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病［1］。HLH通常发病急，病情进展快，病死率极高［2］，故早期识别、早期诊断至关重要。尽管肝功能损伤是HLH的常见并发症，但在成人患者中以肝功能损伤为首发表现的病例罕有报道。近年，青岛大学附属医院收治1例以肝功能损伤为首发表现的成人HLH患者，现对其临床资料作回顾性分析，探讨成人HLH的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者，女，48岁，因“乏力、厌食、全身皮肤、黏膜黄染3天”于2019年12月30日入院。查体见皮肤及巩膜黄染，颈部可扪及数枚黄豆粒大小淋巴结，质软、触痛，心肺查体无异常，腹软，肝脾未及，Murphy征阴性，双下肢水肿。实验室检查结果显示：白细胞计数6.91×109/L，血红蛋白152 g/L，血小板121×109/L，凝血酶原时间11.40 s，纤维蛋白原2.31 g/L，总胆红素421.6μmol/L，直接胆红素287.6μmol/L，间接胆红素134.0μmol/L，丙氨酸转氨酶670.9 U/L，天冬氨酸转氨酶615.3 U/L，γ-谷氨酰基转移酶719.7 U/L，白蛋白35.7 g/L，甘油三酯4.72 mmol/L，甲 胎 蛋 白658.70 ng/mL，CA19-9 461.70 U/mL，CA125 56.46 U/mL。患者接受上腹部CT动态增强扫描检查，结果显示肝左叶小囊肿，肝右叶异常强化灶，考虑不典型血管瘤、脂肪肝、胆囊结石伴胆囊炎、脾大。

患者曾因全身皮疹于外院就诊，并服用中药及不明西药治疗2个月，考虑药物性肝损伤可能性大。遂给予异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等药物进行保肝、降黄治疗。2020年1月1日，患者出现发热，体温38.5℃，无腹痛，伴轻咳，咳少许白色粘痰，水肿进行性加重，血培养阴性，给以精氨酸阿司匹林退热处理，经验性应用哌拉西林他唑巴坦治疗1周余，未见明显好转。患者接受胸部CT平扫检查，结果显示双肺慢性炎症，心包少许积液。给予爱全乐、普米克令舒雾化吸入，二羟丙茶碱、阿斯美等药物对症治疗。考虑患者院外服用不明药物为激素的可能性大，怀疑为停用激素后的激素撤退综合征引起水肿，检测发现促肾上腺皮质激素＜1.00 pg/mL，皮质醇292.40 nmol/L，无法诊断为激素撤退综合征，遂给予小剂量糖皮质激素替代治疗，效果欠佳。2020年1月3日，患者复查肝功有所好转，总胆红素281.8μmol/L，直接胆红素199.7μmol/L，间接胆红素82.1μmol/L，丙氨酸转氨酶283.2 U/L，天冬氨酸转氨酶298.4 U/L，γ-谷氨酰基转移酶42.8 U/L。进一步完善病因检查，肝炎标志物均为阴性，自身免疫性肝病检测阴性，EB病毒抗体分析显示：衣壳抗原IgG 99.64 AU/mL，核抗原IgG 49.21 AU/mL，IgM 0.23 AU/mL，排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病。患者反复发热，2020年1月13日复查肝功能提示转氨酶再次升高：丙氨酸转氨酶244.9 U/L，天冬氨酸转氨酶589.9 U/L。联系多学科会诊（MDT），并进行实验室复查，结果显示：白细胞计数0.92×109/L，红细胞计数3.41×109/L，血红蛋白94.00 g/L，血小板29.00×109/L，C反应蛋白28.90 mg/L，纤维蛋白原1.48 g/L，甘油三酯3.36 mmol/L，铁蛋白＞2 000μg/L，符合“HLH-2004”国际诊断标准［3］，遂明确诊断为成人HLH。

2020年1月14日，患者转入血液科后完善骨髓检查，发现骨髓增生减低，粒细胞系统与有核红细胞的比例=4.71：1，粒系比例正常，红系比例减低，淋巴细胞占26.0%，单位面积见巨核细胞2个，活化单核细胞及吞噬细胞可见。立即给予HLH-94方案治疗［3］：依 托 泊 苷150 mg/m2，1周2次；地 塞 米 松10 mg/m2，每日1次。治疗两周后，复查血常规显示：血红蛋白99.00 g/L，红细胞计数2.87×109/L，白细胞计数3.46×109/L，血小板36.00×109/L，纤维蛋白原3.20 g/L，肝功能总胆红素108.3μmol/L，直接胆红素69.1μmol/L，间接胆红素39.2μmol/L，丙氨酸转氨酶37.5 U/L，天冬氨酸转氨酶18.7 U/L，γ-谷氨酰转肽酶286.2 U/L，甘油三酯1.65 mmol/L。可见治疗效果尚佳，后继续按HLH-94方案治疗。患者2020年2月2日出院，继续随访。随访期间，患者于2020年3月2日因院外突发脑血栓死亡。

2 讨论

HLH在1991年由组织细胞学会正式命名，近年来随着认识水平的不断提高，确诊率逐年递增。HLH按病因分为原发性（遗传性）HLH以及继发性（获得性）HLH［4］。原发性HLH有家族史，常由穿孔蛋白、Munc 13-4和融合蛋白11基因缺陷引起，多发生于2岁以下婴幼儿，且发病年龄越小，病死率越高［2］。继发性HLH于不同年龄段均可发生，常见病因包括感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。李硕等［1］统计147例HLH患者，以淋巴瘤相关性HLH（LAHS）最常见，占34.01%，感染相关性HLH占30.61%，自身免疫相关性HLH（AAHS）占12.93%。而王昭等［3］认为感染相关性HLH为继发性HLH中最常见的类型，其中病毒感染，尤其是EB病毒感染是最主要的诱因。另外，研究［5］显示，妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。

HLH临床表现复杂，缺乏特异性症状［6］，极易被漏诊、误诊。HLH常见以持续发热为早期临床表现，而本例患者以全身皮肤、黏膜黄染、下肢水肿就诊，肝功能损伤为首发表现。结合病史和查体，可排除胆囊结石并胆囊炎压迫胆总管造成梗阻性黄疸。患者肝内胆管无扩张，同时胆囊炎症也不明显，没有胆囊穿刺引流或者手术的指征。因患者既往有口服不明药物的病史，所以早期的治疗主要是针对药物性肝损伤。在疾病进展过程中，患者出现发热、咳嗽，给予抗菌药物治疗的同时完善一系列检查，排除了感染、肿瘤、自身免疫性疾病等引起的发热。在发现促肾上腺皮质激素及皮质醇水平的变化后，考虑不排除肾上腺皮质功能不全导致发热，给予了替代治疗，没有明显的效果。在治疗过程中监测肝功能在短暂好转之后再度恶化，合并出现血细胞进行性减少、血凝异常等表现。此时患者肝功能损伤、发热的病因仍不明确，考虑药物性肝损伤可能性大。

回顾分析本例患者已经具备以下特点：①脾大；②外周血细胞减少；③发热：体温＞38.5℃，持续时间虽然未达到7 d，但是很明显有持续的趋势；④高三酰甘油血症和低纤维蛋白原血症：甘油三酯＞3 mmol/L，纤维蛋白原＜1.5 g/L。故临床上应该警惕HLH的可能性，但因HLH在外科系统比较少见，临床医生对其缺乏认识。在治疗过程中尽管相继邀请了相关学科会诊（感染性疾病科、消化内科、呼吸内科、内分泌科）帮助诊断，仍然没有早期识别此病。值得一提的是，患者入院时血常规并无明显异常，故并未考虑诊断血液病。待病情进展，组织MDT后，对比目前采用“HLH-2004”国际诊断标准［3］，继续完善有关铁蛋白、NK细胞活性、可溶白细胞介素-2受体、骨髓/肝脏穿刺活检等检查，成人HLH诊断最终得以明确。该病例的诊治经过提示我们，临床工作中不能仅局限于某一症状、体征，也不能仅局限于某一专业领域，对于临床表现复杂的患者要系统全面地分析病情，拓宽多学科的知识储备，尽可能用“一元论”解释病因，即尽可能的用一种疾病去解释患者的全部症状、异常体征及辅助检查。

肝功能损伤是HLH的常见并发症，在成人继发性HLH患者中，约85%的患者可以出现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶的升高，约50%的患者可以出现胆红素升高［7］。HLH患者常见的肝脏病理组织学改变为非特异性改变，包括窦样扩张、肝细胞坏死、内皮炎症、脂肪变性等。一般认为HLH患者的肝损伤是由活化的噬血组织细胞浸润或细胞因子的过度生成引起［8］。肝功能损伤的严重程度是否作为HLH患者的独立预后因素目前尚无定论，但有研究［9］表明，胆汁淤积和天冬氨酸转氨酶的高水平与成人HLH患者预后不良相关。CATTANEO等［10］则通过多变量分析，认为水肿和高胆红素血症的存在是HLH患者死亡的预测因素。本研究中的患者转氨酶、胆红素均显著升高，且存在全身水肿，但后期诱导治疗效果好、预后改善，考虑与诊断及时有关。该病例同时提示我们，对于临床上不明原因的肝功能损伤患者，尤其在常规保肝治疗后效果欠佳者，有必要结合发热、脾大等其他临床表现将HLH纳入鉴别诊断。

成人HLH患者预后极差，病死率41%～75%不等［11］，目前认为患者的预后主要取决于基础疾病、年龄、铁蛋白水平等。李凡等［12］研究发现，年龄、皮疹、血红蛋白、甘油三酯、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等因素均与患者死亡有关，其中高龄和高甘油三酯血症是影响预后的独立危险因素。HLH的治疗方案主要有诱导治疗、挽救治疗、维持治疗、异基因造血干细胞移植等，HLH-94或HLH-2004方案是目前广泛应用的标准治疗方案。本例患者应用HLH-94诱导治疗方案后，肝功能明显好转，水肿减轻，血常规逐步恢复正常，但其发生HLH的具体病因尚不明确，需要继续随访及治疗观察。

综上所述，极少部分的HLH患者可以肝功能损伤为首发表现，对于临床上不明原因的肝功能损伤患者，尤其常规保肝治疗后效果欠佳者，有必要结合发热、脾大等其他临床表现将HLH纳入鉴别诊断，并及时按HLH-94方案进行治疗。但HLH在外科系统中相对少见，极易发生漏诊、误诊。对不明原因持续发热、严重肝功能异常、脾大患者，需高度警惕HLH可能，严密监测血常规、血凝常规、铁蛋白、甘油三酯等指标，从而做到早诊断早治疗，改善患者预后。