常贺生，田润雨，鞠俊，黄淑霞，郑婧，秦选光

首都医科大学附属北京朝阳医院儿科，北京 100020

高胆红素血症是新生儿体内血清中游离的胆红素无法正常排出体外导致体内胆红素过高导致的，是新生儿的常见疾病［1］。早期未明确诊断并及时治疗可导致高胆红素血症新生儿脑损伤，并发神经系统后遗症甚至死亡［2-4］。目前临床普遍认为，胆红素脑病的发生发展与血清总胆红素水平、同族免疫性溶血等危险因素相关。血清总胆红素水平升高在病情早期即可导致患儿神经系统出现异常。胆红素诱导的早期神经系统异常，临床表现缺乏特异性，同时血清胆红素等实验室检查无法反映出患儿神经系统状态变化，脑干听觉诱发电位和头颅核磁检查的早期敏感度不足，因此寻找一种可以早期判断患儿脑功能改变的敏感监测指标至关重要。振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）是一种连续监测新生儿脑电活动的重要无创方法［5-6］，其具有易于床边监测、图形容易判读等优势。我们前期研究发现胆红素水平升高诱导的新生儿严重脑损伤在aEEG监测中直观地表现为背景活动异常、睡眠—觉醒周期（sleep-wakecycles，SWC）改变或惊厥等异常电信号，对疾病进程的判断具有提示意义。但于脑电活动基本正常，即具有正常背景活动及成熟SWC时，如何判断胆红素诱导的早期脑功能改变特征相关研究不多。因此，本研究对高胆红素血症患儿进行aEEG检测，观察高胆红素血症早期新生儿的脑功能变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年8月－2019年7月间首都医科大学附属北京朝阳医院新生儿病房收治的高胆红素血症新生儿58例，其中男33例（56.9%）、女25例（43.1%）；出 生 体 质 量 为（3 352±437）g，出生胎龄为（271.36±9.63）d；患儿合并G-6-PD缺乏症1例，合并败血症1例。纳入标准：①血清总胆红素峰值高于340μmol/L；②妊娠≥35周；③aEEG基本正常，背景活动为连续正常电压、具有成熟的睡眠周期。排除标准：①染色体疾病或先天性颅脑发育不良；②严重遗传代谢性疾病；③确诊新生儿缺血缺氧性脑病、中枢系统感染等引起脑损害的疾病；④aEEG背景活动异常、无成熟睡眠周期和（或）监测到爆发抑制、惊厥波等异常。本研究获得首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准，书面知情同意书由合法授权代表签署。

1.2 高胆红素血症患儿aEEG监测方法 58例患儿均于入院后行aEEG床旁监测，监测时日龄8.1 d（2～23 d），由专业技术人员按照标准操作程序进行操作。电极置于双侧顶骨，电极两点之间的距离为75 mm，两点连线中点距头部中心向后50 mm为中央电级，参比电极距头部中心向前放置25 mm所有数据均由两名专业医师盲法判读，由专人采用半对数公式对所有aEEG监测结果进行电压测量，从3 h内SWC数量、单个SWC持续时间、下边界电压、带宽、窄带宽、窄带时长占比等进行评估。患儿至少连续监测3 h。正常的SWC定义为“在5 h内aEEG记录中至少出现3个完整的周期，且aEEG下缘的波动幅度＞2μV”。周期中宽带多代表安静睡眠期的睡眠交替图形，窄带多代表清醒或活动睡眠图形［9］。将患儿分为3 h内SWC数量≤2异常组（A组）和3 h内SWC数量＞2正常组（B组）。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间差异比较采用两独立样本t检验。不符合正态分布或方差不齐的计量资料以四分位间距表示，组间差异比较采用Mann-WhitneyU检验；定性资料采用频数及构成比进行描述，组间差异比较采用χ2检验或Fisher’s精确概率法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

58例患儿aEEG检测均存在正常背景活动，可识别清晰的SWC，未见异常电信号。58例患儿A组22例和B组36例。A组下边界电压（5.43±1.43）μV、带宽（24.58±7.73）μV、窄带宽（7.00±1.94）μV，1个SWC中窄带时长占比0.71±0.05；B组下边界电压（5.64±1.15）μV、带宽（25.92±7.72）μV、窄带宽（7.17±2.32）μV，1个SWC中窄带时长占比0.64±0.72。与B组比较，A组1个SWC中窄带时长占比高（P＜0.05），下边界电压、带宽、窄带宽均数均低，但组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

A组胎龄（267.91±9.55）d，出生体质量（3 280.00±482.14）g，男14例、女8例，血清总胆红素峰 值（402.92±43.03）μmol/mL，血 清 白 蛋 白（36.92±2.10）g/L，血清总胆红素与白蛋白比值（B/A）4.40±0.74；B组胎龄（273.47±9.19）d，出生体质量（3 395.83±408.45）g，男19例、女17例，血清总胆红素峰值（378.13±29.35）μmol/mL，血清白蛋白（36.47±2.97）g/L，B/A值6.10±0.64。与B组比较，A组胎龄较小，血清总胆红素水平升高（P均＜0.05）。

3 讨论

高胆红素血症在新生儿期发生率较高，若重度新生儿高胆红素血症未得到及时诊断和治疗，患儿可能会发生神经系统后遗症甚至存在死亡风险。2012年我国一项关于中国新生儿胆红素脑病的多中心流行病学调查研究中提到，我国新生儿胆红素脑病患儿绝对人数高于美国，除了人口基数这一原因外，另一方面表明我国围产期保健工作在胆红素脑病的预防和有效干预上还有很大的提升空间［7］。首次治疗时患儿的脑损伤严重程度是高胆红素血症病情进展及不良预后的重要影响因素，仅出现轻度脑损伤的患儿在早期积极地治疗下更有可能完全逆转神经元损伤［8］。故随着不断进步的干预手段，胆红素脑病的发生理应可以在很大程度上避免。我国新生儿出生后留院观察时间为3～5 d的情况，因此在此期间严格检测脑功能变化情况是完全可能并具有重大意义的。

临床上一般以血清总胆红素水平评估胆红素血症的严重程度。但是胆红素的神经毒性不仅取决于血中游离胆红素的高低，还受到胎龄、日龄、疾病状态、血脑屏障的成熟度等多种因素影响［7］。尽管目前普遍采用的小时胆红素列线图考虑了以上部分因素，可连续量化监测［9，17］，但是依然没有对胆红素诱导的神经功能状态进行评估。以此为依据的治疗干预存在治疗不足或干预过度的风险，具有一定的局限，故寻找更直观、客观的指标早期识别新生儿高胆红素血症诱发的脑功能改变并进行适时、有效的干预存在重要意义。

aEEG是一种通过提取脑电信号的振幅信息实现对脑功能监测的方法，用于评价新生儿脑电背景活动及实时监测脑功能状态［10］。相关研究表明高胆红素血症在未出现临床症状时已经引起了大脑中大脑皮层活动的改变，此时临床症状和脑部MRI异常信号均不明显［11］，很容易被忽略。同时尽管脑干听觉诱发电位（BAEP）在急性胆红素脑病的早期诊断中起一定作用，但仅能反映胆红素对脑干听觉核的毒性作用，而忽略了胆红素对脑部其他部位的脑损伤。故aEEG可早期预警新生儿胆红素诱导的早期脑功能改变，便于尽早进行临床干预，减少神经系统后遗症的发生。

aEEG监测脑电活动主要关注其背景活动、睡眠周期及有无异常电信号三个方面。其中睡眠周期代表一段时间内反复交替出现的睡眠与觉醒之间的循环状态，是监测脑电活动的最重要指标。研究睡眠周期一般采用以脑电图为主的监测技术，但其临床操作复杂、可行性较低，对医师的技术要求较高。aEEG与常规脑电图在评价睡眠周期方面一致性较好［13］，故近年来临床上更多依赖操作更便捷、图像更直观的aEEG技术监测睡眠周期。正常SWC的存在是神经系统完整的重要提示指标。SWC的出现、消失或结构紊乱均在不同程度上反应患儿脑功能的异常改变。胆红素脑病急性期主要损伤部位为丘脑基底核区，丘脑基底核及苍白球与大脑皮层活动密切相关，并一同参与SWC的形成［12-13］。SWC依赖于神经系统的成熟和完整，因此睡眠周期的变化对识别脑损伤可能具有很高的敏感性。

本研究在aEEG脑电活动尚未出现明显异常的的新生儿高胆红素血症人群中探究高胆红素血症诱导的早期SWC数量及形态的改变特征。结果显示，3 h内SWC数量较低组血清总胆红素水平明显高于3 h内SWC数量较高组，3 h内SWC数量与血清总胆红素水平呈负相关。提示随着血清总胆红素水平的升高，在临床症状出现之前，胆红素的神经毒性已经导致脑电活动的改变。这种脑电活动的改变最敏感指标为一个完整的SWC时间的延长。另外我们发现，3 h内SWC数量较低组1个周期中窄带占比时间更长，表明患儿在一个完整的SWC中清醒或活动睡眠时间增多，可能与胆红素神经毒性导致的神经兴奋性增加有关。随着血清总胆红素水平的增加，在SWC数量及形态改变的同时，下边界电压、宽带宽、窄带宽、最宽带宽等aEEG参数并未发生显著变化。此结果表明，SWC的数量和结构可以作为最敏感的指标来早期预警脑电活动改变，指导临床对患儿进行适时、有效的干预。

降低血清胆红素水平，预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生是临床干预的主要目的。其中光疗是最常用的有效、安全的方法。出生胎龄≥35周的患儿一般参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准，或将血清总清总胆红素水平超过Bhutani曲线95百分位作为光疗干预指标。但是由于患儿个体差异较大，不同胎龄、日龄、出生体重、是否存在危险因素存在差异［14］，很难用统一的数值来界定光疗标准。B/A值虽然是预测胆红素脑病的重要危险因素［15］，但是我们的结果发现在胆红素诱导的神经功能改变早期，B/A值组间并未出现显著的差异性。这可能与本研究入组患儿脑损伤程度均较轻有关。KANG等［16］研究中B/A值可以预测不良结局，其异常组B/A值为10.1±1.7，但是本研究B/A值为6.21±0.68，并未达到较高的水平。故这可提示我们aEEG在B/A值达到异常范围之前，就已经出现了早期的脑电活动改变。

aEEG将脑电活动的改变以更直观的方式表现为SWC数量及形态的改变，这提示我们SWC的特征性变化或许可以为作为一项敏感、有效的光疗指征，但本结论尚未有其他研究证实，需要进一步探究。

综上所述，高胆红素患儿在病情早期即存在SWC数量及结构改变，高胆红素血症早期即可造成新生儿脑组织睡眠功能变化。aEEG可用于检测高胆红素患儿病情早期的脑功能变化。在aEEG监测存在正常SWC时仍要关注SWC数量及结构的变化，警惕出现的早期脑电活动改变，及时进行有效的临床干预措施。本研究仅在未出现严重胆红素脑病的高胆红素血症新生儿队列中研究其最早期出现的脑电活动改变情况，临床意义重大，但本研究局限于出生胎龄≥35周的新生儿高胆红素血症患儿，未涉及更高胆红素脑损伤风险的胎龄＜35周早产儿，有待后续研究。另外，由于本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，无法确定准确的正常SWC数量范围，故需要进行多中心、大样本进一步验证。