首都医科大学（100069）姜晓晴 李峰

高血压的发病机制复杂，其发病因素包括遗传突变、环境因素、内皮功能障碍、肾素-血管紧张素系统失调、自主神经功能紊乱、免疫系统失控激活等[1]。脑-肠轴是连接肠道和大脑的信息交流网络，其中包括神经系统、内分泌系统及免疫系统，由下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统中的交感神经、副交感神经和肠神经系统以及肠道微生物组成。

由此可见，脑-肠轴将自主神经系统、免疫系统与肠道微生物紧密联系起来。而且，相关研究发现高血压与肠道菌群失调存在密切的关系。Honour的研究表明应用抗生素改变肠道菌群可导致血压升高[2]。Yang发现自发性高血压大鼠（SHR）微生物丰富度和多样性显著降低，伴厚壁菌门/拟杆菌门比例升高[3]。Karbach向无菌鼠和传统饲养鼠体内注入血管紧张素II（AngII），发现无菌鼠血压升高的幅度与对照组相比明显降低[4]。这些都提示肠道微生态失衡与高血压的相关性。所以，在高血压发病过程中发挥重要作用的自主神经系统、肠道微生态和免疫系统借助脑-肠轴联系起来。探究脑-肠轴中这三者的相互影响与共同作用，对高血压病因学与治疗学发展具有重要意义。

1 自主神经系统功能紊乱

1.1 自主神经系统的作用 自主神经系统对于调节机体生理稳态具有重要作用，交感神经和副交感神经作为自主神经系统的两个分支密切协作，以拮抗或协同方式共同调节内脏器官功能。在中枢神经系统中，多个中枢神经部位参与交感神经传出的调节，包括下丘脑室旁核（PVN）、孤束核（NTS）和延髓头端腹外侧区(RVLM)。这些区域相互交流，并整合不同的传入信息来决定交感神经传出张力[5]。自主神经系统通过交感神经和副交感神经调节心率、血管舒缩张力和肾素-血管紧张素系统（RAS），以此来调节血压以及心血管功能。而胃肠道功能的复杂神经控制是通过外在自主神经系统和内在肠道神经系统来实现的。

神经源性高血压的人和动物模型中发现自主神经系统活动改变，进一步导致交感神经过度激活、去甲肾上腺素过度释放以及周围和中枢炎症反应[6][7]。其可能机制之一是慢性应激持续激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质醇(人)或皮质酮(啮齿动物)持续释放，通过其对血管舒张的负面作用和对肾素-血管紧张素系统的正面作用发挥其升压效应[8]。高血压中，自主神经系统失衡表现为交感神经系统活性升高、副交感神经系统活性降低。

1.2 交感神经活性升高 早期研究强调了内脏交感神经活动在人和动物血压调节中的重要性。内脏交感神经活动在高血压啮齿动物模型的发病机制中是必不可少的[9]，而实验性去内脏神经可以降低高血压动物的血压[10]。研究表明在高血压患者和大鼠中，减重手术的降压效果与交感神经活性降低有关[11]。这与经皮导管肾交感神经消融术（一种治疗顽固性高血压的新外科方法）降低肾交感神经活性类似。

Zubcevic等人的研究证实了增强的肠道交感神经张力、肠道病理、肠道微生物失调和炎症之间的联系，这些在高血压的啮齿动物模型中起着关键作用[12][13]。幼年高血压前期啮齿动物内脏交感神经活性升高先于高血压相关的肠道生物失调，表明肠道交感神经活性升高在高血压发生之前就对胃肠环境有调节作用[14]。肠道交感神经张力升高会导致肠肌层僵硬、肥大，且通过直接作用于上皮细胞来促进肠道渗漏，可能影响免疫系统和特定肠道细菌的活性，导致肠道生物失调[15]。相反，β-肾上腺素能信号减弱，即整体交感神经张力降低，可产生有益作用，如增加有益细菌（如乳杆菌）的数量、增加结肠内短链脂肪酸的产生、抑制全身和肠道免疫反应[16]。

1.3 迷走神经活性降低 研究发现80%～90%的迷走神经由传入感觉纤维组成。分布在胃肠道的迷走神经负责感知机械、化学、内分泌和免疫因素的变化。这些肠道传入信息报告到孤束核的一个区域，该区域与接受来自压力感受器和化学感受器的心肺传入信息的区域重叠。因此，孤束核的一个亚区可以控制多种功能，就反射特异性而言，心肺反射激活的效应可能与胃肠道反射激活的效应无法予以区分。压力感受器和化学感受器介导的孤束核传入反馈，以及核内二级神经元对心肺反射的处理，都在高血压中发生改变，并且参与高血压的发生[17][18][19]。考虑到肠道迷走传入神经感知促炎症信号、细菌代谢产物和内分泌因子，这些在高血压患者肠道中均存在失调，有理由认为高血压患者也存在迷走神经传入功能异常[20][21]。饮食引起的实验性肥胖中，迷走神经传入兴奋性降低，这种情况常伴有高血压[22]。胃肠道迷走神经传入信号的激活导致立即发生心动过缓和血压降低。这证实胃肠迷走神经传入信号具有调节血压的作用。因此，在高血压中，起源于胃肠道的迷走神经反射减弱，可能在一定程度上导致高血压表型。

2 肠道微生态失衡

肠道微生态失衡的主要特征是微生物种群多样性和稳定性下降，某些有害细菌大量繁殖[23]，宿主体内发生代谢紊乱，如短链脂肪酸水平异常等。由长期高血压刺激引起的肠道生物失调可能导致肠道交感神经驱动力增加[24]。相关研究表明，将粪便从自发性高血压大鼠移植到血压正常大鼠中可增强交感神经活性、产生神经炎症并升高血压[25]。相反，将粪便从血压正常的动物移植到高血压动物模型中可降低血压[26]。Santisteban等人的一项高血压患者队列研究结果表明肠道生态失调与高血压有关[3]。

最近报道的一项病例研究中，一名难治性高血压患者接受了抗生素（万古霉素、利福平和环丙沙星）的联合治疗，该患者的血压从治疗前的160/90毫米汞柱下降到使用抗生素方案后的130/60毫米汞柱，并且该效果在抗生素终止后持续了6个月[27]。这种延长的血压反应进一步证实肠道微生物的可能作用。目前，相关临床实验已应用益生菌调节肠道微生态，并进一步观察其对血压的影响。一项对9个随机试验的荟萃分析显示，每天服用瑞士乳杆菌≥1011CFU的患者收缩压和舒张压均显著降低[28]，表明应用益生菌纠正肠道菌群失调可能有利于控制血压。总的来说，这些数据表明肠道微生态失衡与高血压病理之间有很强的联系。

2.1 短链脂肪酸 短链脂肪酸是肠道微生物发酵复杂多糖的产物，在缺乏肠道微生物群的动物中几乎完全不存在，因此宿主依赖肠道微生物群来提供短链脂肪酸。短链脂肪酸，通常包括乙酸、丁酸和丙酸盐，是肠道上皮的重要能量来源，也通过上皮被吸收到循环中。肾脏和脉管系统中存在特定的短链脂肪酸感应受体[29]，主要是Gpr41和Olfr78等受体。这类受体刺激调节肾素分泌和血管张力，因此短链脂肪酸具有调节血压的能力。Olfr78和Gpr41在短链脂肪酸介导的血压调节中具有相反的作用。例如，丙酸通过Olfr78引起肾脏肾素的释放，Olfr78基因敲除小鼠基础血压降低[30]。相反，丙酸通过Gpr41介导血管舒张反应[31]。

研究表明自发性高血压大鼠和人类高血压患者产生特定短链脂肪酸的肠道细菌减少，循环中短链脂肪酸缺乏[32]。短链脂肪酸通过中枢神经系统发挥作用，并缓解高血压[33]。Yang等人的最新研究数据表明SHR大鼠下丘脑室旁核(前脑交感神经调节中枢)中的短链脂肪酸受体减少。侧脑室注射丁酸盐导致血压正常大鼠血压下降。这种效应在自发性高血压大鼠中减弱，并与丁酸盐感应受体减少有关。因此，短链脂肪酸抑制下丘脑室旁核和其他心血管调节中枢的神经激活[34]。将粪便从血压正常的动物移植到高血压动物可降低血压。血压正常动物的粪便中富含产生短链脂肪酸的细菌，这一过程也增加了短链脂肪酸受体Gpr41和Gpr43在室旁核中的表达，这些受体激活与血压降低有关[35]。此外，短链脂肪酸可以通过交感神经节表达的受体直接调节交感神经系统，并可能通过迷走传入神经表达的受体影响肠道的神经反馈[36]。因此，肠道细菌代谢物如短链脂肪酸可能通过其在心血管调节中枢、交感神经和迷走神经节中表达的受体参与血压的神经调节。

肠道细菌代谢物调节黏膜屏障和免疫机制，发挥局部保护功能。短链脂肪酸如丁酸盐在全身和中枢都具有强有力的免疫抑制活性[37]。高血压中，小胶质细胞和星形胶质细胞激活介导中枢神经炎症作用，而短链脂肪酸可以针对这两种细胞产生抗炎及其他代谢效应。例如，丁酸盐在体外使SHR大鼠星形胶质细胞中血管紧张素II1a型受体的表达正常化[38]。短链脂肪酸主要通过专门的跨上皮运输机制转运到体循环中[39]，高血压啮齿动物体循环中丁酸盐含量低，可能是丁酸盐于结肠的跨上皮运输减少所致。所以SHR大鼠肠道菌群中产生丁酸盐的细菌数量减少而导致丁酸盐产量降低，同时也会伴随结肠中丁酸盐的蓄积。丁酸盐在结肠中积聚并通过粪便排出，从而不能在宿主体内发挥其降压作用。因此，由上述可知，循环中短链脂肪酸和短链脂肪酸识别受体的减少可能是高血压的潜在发病机制。

2.2 5-羟色胺 5-羟色胺（5-HT）是衍生自色氨酸的单胺神经递质，主要存在于胃肠道、血小板和中枢神经系统[40]。大多数5-HT是由胃肠道中特殊的肠嗜铬细胞合成的。肠道细菌也可以产生5-HT，更重要的是，它们对宿主肠道5-HT的产生具有强大的影响[41]。在高血压诱导的肠道生态失调中，使用转录组测序方法比较SHR大鼠和血压正常大鼠肠道上皮细胞的相关基因表达水平。可以观察到与血压正常的大鼠相比，SHR大鼠肠上皮中与5-HT的合成、代谢和再摄取相关的基因表达存在显著差异[42]。虽然普遍认为5-HT不能通过血脑屏障从外周循环转移到大脑，但有研究表明，肠道微生物的改变会影响海马区的5-HT水平[43]，而且大脑中的内皮细胞表达5-HT转运体[44]。此外，室周器官中5-HT受体的存在也可能介导肠道和大脑之间的联系。

5-HT既有局部胃肠作用，也可更广泛地作用于内皮细胞、血管平滑肌细胞、肠神经元、迷走神经传入细胞、肠细胞和免疫细胞[45]。所以，5-HT能够显著改变神经、免疫、肠道和心血管细胞的功能，破坏包括血压调节在内的机体稳态。在体循环中，5-HT通过作用于血液单个核细胞、血管系统、心脏、肾上腺、肾脏和脑室周器官来调节血压。体循环中5-HT的增加会加剧高血压患者的血管收缩。

孤束核作为一个主要的心血管调节中枢，接收来自压力感受器、化学感受器和心肺感受器中参与血压反射调节的神经元的传入[46]。孤束核还接收来自肠道迷走传入神经末梢的外周输入，由于这些神经元具有5-HT3受体，其活性受到5-HT信号调节[47]。在高血压中，孤束核内的心血管调节反馈机制失调，由于传入信息区域重叠，肠道5-HT信号可能与此机制汇合或对其产生调节作用[48]。因此可以推断肠道生物失调导致的肠道和体循环中5-HT的变化调节迷走神经的孤束核传入反馈，从而促进高血压的发生。

3 免疫系统激活与全身炎症

脑-肠轴包括中枢神经系统与肠神经系统及肠道微生物之间的双向作用，而免疫系统在介导二者相互作用中具有重要意义。在高血压中，免疫系统激活，引起局部与全身炎症，使脑-肠轴中的各个环节发生炎症改变，参与高血压的发生与发展。

3.1 神经炎症 近年来对于神经炎症参与高血压发病机制的研究逐渐深入。多种促炎细胞因子，如LTB4、CCL2、NF-κb、HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6，均被证实在高血压动物模型的大脑中升高。具体机制可能与脑内肾素-血管紧张素系统(RAS)有关。研究表明，RAS系统中介导血管损害的组成部分，如血管紧张素1型受体(AT1R)和血管紧张素转换酶(ACE)，参与驱动中枢促炎通路[49]。相反，中枢过表达RAS系统中介导血管保护作用的ACE2有益于减轻神经源性高血压[50]，且在神经源性高血压中可以观察到细胞膜结合型ACE2的脱落[51]。神经炎症调节血压的机制目前尚在研究。有证据表明，大脑心血管调节中枢炎症增加与交感神经系统驱动力增强有关，进而导致血压升高；相反，抑制这些中枢促炎通路可以抑制血压上升[52]。此外，向中枢神经系统注射促炎细胞因子如IL-1β和TNF-α，可增加交感神经活性，使血压升高[53]；而抑制脑内TNF-α可减轻动物模型中高血压的发展[54]。因此目前对促炎细胞因子在中枢血压控制中的作用达成了普遍共识，但这些细胞因子的来源尚不清楚。其可能由室周器官对全身细胞因子作出应答而产生，也可以由小胶质细胞集中产生并释放，以诱导促炎反应。

小胶质细胞是大脑固有的免疫细胞，不断监测大脑环境，维持免疫稳态，在病理损伤和脑内稳态改变时被激活。研究表明，脑内自主神经系统中激活小胶质细胞数量的增加在高血压发病中起重要作用。抑制小胶质细胞激活与高血压、交感神经激活和外周炎症的减轻有关。Sharma等人的研究中，向AngII诱导高血压的大鼠脑室内注入化学修饰的四环素（CMT-3），以此抑制小胶质细胞的激活，结果发现下丘脑室旁核交感活性降低，因AngII改变的肠道微生物群落在一定程度上得以恢复，肠壁组织病理改变减轻，高血压大鼠模型的平均动脉压(MAP)降低[55]。由于CMT-3保留了抗炎活性而其抗菌作用不足，即进一步明确此类抗生素的抗高血压作用是因其抗炎活性而不是抗菌作用，证实了小胶质细胞在高血压发病过程中的作用，以及神经炎症与肠道之间的密切关系。

3.2 脑与骨髓 高血压中，神经炎症导致外周交感神经兴奋，股交感神经被激活，骨髓去甲肾上腺素含量升高，影响骨髓造血干细胞和祖细胞(HSPC)的动员与释放。Ahmari等人的研究证实，骨髓中交感神经信号的丢失降低血压，抑制了全身和肠道的免疫反应[56]。高血压中，自主神经系统对免疫系统的调节倾向于增强促炎反应。数据显示，表达CCR2的炎症单核细胞在骨髓中增加[57]，而且在脾脏和外周血中也观察到这一变化，表明骨髓中髓系祖细胞不断运输到脾脏，参与高血压时单核细胞介导的炎症[58]。在高血压中，自主神经系统对先天免疫系统的抗炎型胆碱能调节变成促炎型[59]。此外，交感神经可能通过去甲肾上腺素介导的T细胞激活来促进高血压。去甲肾上腺素优先激活记忆T细胞释放促炎细胞因子[60]，而在高血压动物的肾脏和血管系统中，可以观察到记忆T细胞的积聚[61]。在AngII诱导的高血压中，肾脏去神经已被证明可以防止免疫细胞激活、减轻肾脏炎症[62]。因此，由以上可知自主神经系统对免疫系统的调节在高血压相关病理的发展中具有重要作用。

神经炎症引起交感神经兴奋，促进免疫系统和骨髓造血干/祖细胞的激活。这一过程反馈到大脑，加剧中枢炎症，产生促炎反应的恶性循环[63]。在AngII诱导的高血压中，利用骨髓嵌合体大鼠可以观察到来自骨髓的促炎祖细胞外渗并进入下丘脑室旁核，参与神经炎症反应[57]。此外，米诺环素治疗不仅能减轻中枢小胶质细胞活化和高血压，还能减少室旁核中骨髓来源的小胶质细胞/巨噬细胞的数量。其他研究观察到同样模型大鼠穹窿下器官存在T细胞浸润[64]。骨髓细胞进入大脑可能通过以下机制，脑内CCL2浓度梯度增加引起Ly6ChiCCR2+单核祖细胞渗入大脑[65]，另外高血压造成的血脑屏障的渗漏也可能促进骨髓细胞的外渗。

3.3 肠道与骨髓 在肥胖和糖尿病的动物模型中，肠道生物失调通常与肠道炎症增加和屏障通透性增强有关[66]。肠道微生物稳态是由调节性T细胞维持的完整肠道屏障来调节的。然而，肠道微生态的改变可以通过增加细菌产物(如LPS)的渗漏来引起低水平炎症，或通过其他产物(如短链脂肪酸)促进某些炎症反应的消退。这种低水平炎症能够通过多种机制调节肠上皮屏障，包括IFN-γ、IL-10和髓系分化因子88(MyD88)。除了直接调节肠道免疫和屏障功能外，肠道细菌还可以影响外周免疫细胞和骨髓HSPC。无菌小鼠骨髓和脾脏中髓系祖细胞数量的减少支持这一观点[67]。重组激活基因1（Rag-1）基因敲除小鼠体内缺乏成熟T细胞和B细胞，HSPC的数量和比例降低，而通过接受野生型小鼠的粪便移植可以逆转这种效应[68]。高血压中肠道微生态调节免疫系统的机制目前尚在研究。一种可能性是通过进入循环的细菌产物。例如，乙酸和丁酸盐等短链脂肪酸已被证明对髓系细胞和肠上皮细胞产生抗炎效应。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶来调节肠道巨噬细胞的功能，而乙酸促进辅助性T细胞17(Th17)的发育。Th17细胞受各种肠道免疫和微生物机制的调节，最近观察到高血压患者Th17细胞(CD4+/CD17+)升高[3]。日后需进一步确定这些Th17细胞的增加是否是高血压中肠道微生物失调释放的肠源性因子介导的结果。

4 脑-肠-骨髓轴与高血压的关系

在高血压中，中枢神经系统、肠道微生物与免疫系统三者存在复杂的相互作用，形成高血压的脑-肠-骨髓轴这一潜在发病机制。促高血压刺激(如AngII)的增加增强了神经元的活性，触发了大脑心血管调节中枢的神经炎性通路，从而导致交感神经兴奋。骨髓交感活性增强诱导造血干细胞的动员，而AngⅡ刺激它们进一步分化为炎性细胞。这些细胞随后可能迁移到大脑成为小胶质/巨噬细胞，促进神经炎症，也可能迁移到肠道，导致低水平肠道炎症。肠道交感神经活性可以调节肠道运动和局部免疫。而肠道低水平炎症联合微生物菌群改变导致细菌产物进入循环中，对脑神经元活动与骨髓免疫细胞产生负面影响。这种三角相互作用对高血压的发生发展具有重要影响，并可能是顽固性高血压发病的关键。

5 展望

脑-肠轴概念的提出促进了高血压发病机制的相关研究，肠道微生态具有控制、调节血压的潜力。但是目前许多重要问题尚待解决。如进行全面的临床研究，以证实高血压患者的肠道微生态失调；进行粪便移植研究，明确动物模型中建立失衡的肠道微生态在顽固性高血压中的作用；对患者进行血浆代谢谱研究，以确定是否存在顽固性高血压特有的细菌代谢产物。脑-肠-骨髓轴的深入研究也将为制定高血压的新型治疗策略提供新的思路。如应用益生元和益生菌、适当的粪便/细菌移植、抗炎症药物等来治疗高血压。所以，未来的更多研究需着眼于脑、肠道、免疫系统三者的相互作用，有助于从整体角度阐明高血压的发病机制。