王中会，晁 旭，2，吕天依，胡锦丹，闫平慧

(1.陕西中医药大学,陕西 咸阳712046；2.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712046)

癌症是世界上最严重的公共卫生问题之一，也是导致人类死亡的主要原因之一。目前临床上的治疗方法主要有手术、放化疗、基因疗法和生物疗法。然而，这些标准治疗方案具有成功率较低、易耐药、复发率高、癌细胞易发生转移、不良反应多和并发症严重等缺点[1]。恶性肿瘤的治疗仍然面临着很大的挑战。

《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，李中梓言：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之……”说明包括肿瘤的发生主要由于正气不足，阴阳失衡，气机逆乱，气血阴液失常，与邪毒结聚，发为肿瘤[2]，属于“癥瘕”“积聚”的范畴。因此，扶正祛邪为总的治则，根据患者情况酌情变化用药，正气尚不亏虚时以祛邪为主，治法如清热解毒、散结消肿等，正气出现亏虚时则以扶正气为主，兼以祛邪。

土贝母来源于葫芦科植物土贝母Bolbostemma paniculatum(Maxim.)Franquet 的干燥块茎，又名土贝、大贝母、地苦胆、草贝。首载于《本草征要》，有解毒、散结、消肿之功效，主治乳痈，瘰疬，痰核等疾病[3]。土贝母苷甲(Tubeimoside Ⅰ，TBMSⅠ)是从土贝母中提取的三萜皂苷，其抗癌作用的潜在机制正逐渐被揭示。大量的研究证实TBMSⅠ在体内外不同的致癌阶段都具有抗癌活性，通过多靶点、多通路抑制肿瘤的进展。以下将根据肿瘤系统分类综述TBMSⅠ的抗肿瘤作用机制。

1 呼吸系统肿瘤

1.1 TBMSⅠ与肺癌 肺癌是全球最常见的癌症之一，发生率和病死率一直居高不下，5年总生存率低于15%[4]。因此，寻找有效的方法来治疗肺癌是至关重要的。大量研究证明，TBMS Ⅰ对肺癌具有细胞毒性作用。

1.1.1 抑制癌细胞的生长、增殖、侵袭和转移，诱导凋亡：国医大师周仲英认为，虚、毒、瘀等邪气胶着日久，发为癌毒。癌毒兼夹流窜，与肿瘤侵袭和转移高度一致，因此，可运用中医药的清热解毒、散结消肿等治法抑制癌细胞的生长、增殖、侵袭和转移，从而诱导癌细胞凋亡。Zhang等[5]研究发现，在肺癌A549细胞中，TBMSⅠ通过增加Bax与Bcl-2的比值和降低COX-2的表达来抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。此外，还通过上调 Caspase-9、Caspase-3 和多聚ADP-核糖聚合酶(Parp) 蛋白表达来诱导细胞凋亡[6]。

Hao等[7]发现，TBMSⅠ作用于肺癌细胞A549和PC9后，上调p15、p21、细胞周期蛋白-B1(cyclin-B1)和凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8以及促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Mcl-1和c-IAP1的表达，使细胞阻滞在G2/M期，提示TBMSⅠ通过调节多种凋亡相关基因诱导细胞凋亡。并且，TBMSⅠ还通过抑制AP-1、NF-κB和TNF-α的活化抑制A549和PC9的增殖。此外，TBMSⅠ还通过增加JNK和MAPK的磷酸化水平来增强MAPK-JNK信号通路的活性，以及诱导活性氧(ROS)的产生，从而抑制肺癌的进展。

Lin等[8]通过基于细胞培养的定量蛋白质组学研究发现，暴露于TBMSⅠ后，NCI-H460肺癌细胞中29个核糖体蛋白(Ribosomal proteins，RPs)差异表达，其中2/5的RPs的差异超过了1.2倍，提示TBMSⅠ可能导致核糖体功能障碍和游离RP升高。RP表达增加，与小鼠双微体2(MDM2)结合增加，激活下游分子p53,p53的Ser15和Ser37位点磷酸化水平上升，MDM2的Ser166磷酸化水平下降，破坏p53和MDM2的循环。另外，TBMSⅠ通过下调p-mTOR、p-p70S6K表达和上调IκBα表达来破坏mTOR和NF-κB信号通路诱导NCI-H460细胞凋亡。

另外，NCI-H1299细胞中，TBMSⅠ能上调原本在NSCLC组织中低表达的microRNA(miR)-126-5p的表达，触发血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、VEGFR-2和ERK1/2途径的失活，从而诱导细胞凋亡并抑制人NSCLC细胞NCI-H1299的迁移和侵袭。

1.1.2 TBMSⅠ诱导癌细胞自噬：自噬是一种重要的细胞再循环机制，负责降解故障或不必要的细胞蛋白质和细胞器[9]。癌细胞通过上调自噬途径表现出强大的适应能力。

Wang等[10]研究发现，TBMSⅠ是一种有效的自噬抑制剂，破坏线粒体通路诱导癌细胞死亡。也能够抑制V-ATPase破坏溶酶体酸化，阻断晚期自噬通量，影响功能失调线的粒体的清除，导致ROS积累。ROS过度积累后引起溶酶体膜损伤使溶酶体膜通透性增强，进而导致组织蛋白酶B的泄漏，组织蛋白酶B上调Bax介导的线粒体外膜通透性，进而导致胞质细胞色素c介导的Caspase依赖性凋亡。从而形成了一种正反馈回路增强了TBMSⅠ对肺癌细胞的杀伤作用。

1.1.3 抑制癌细胞血管生成：《医林改错》言：“肚腹结块,必有形之血”。因此，可通过抑制血管生成阻碍肿瘤的发展。Gu等[11]研究发现，TBMSⅠ显著抑制CD1 nu/nu小鼠非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)异种移植瘤生长，降低NCI-H460侧肿瘤中CD31阳性微血管的密度，并以剂量依赖性方式显著抑制VEGFR2和第二代抗血管生成化合物血管生成素-2(Ang-2)/Tie2(TEK)在内皮细胞中的表达，这与AKT/mTOR信号通路的下调有关。另外，TBMSⅠ在大鼠主动脉环试验中可抑制血管芽的形成，加速内皮细胞凋亡，并通过阻断肌动蛋白丝组织抑制小鼠内皮END2细胞的迁移[12]。

1.1.4 降低耐药性：顺铂(CDDP)是晚期肺癌的常用化疗药，疗效明确。然而长期使用易产生耐药性。王欣悦等[13]研究发现，联合TBMSⅠ后，CDDP作用于耐药的NSCLC细胞A549/DDP可上调 p53、Caspase-3 表达，降低Bcl-2/Bax的比值，抑制A549/DDP细胞的耐药性。

1.2 TBMSⅠ与鼻咽癌 鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，多发生于华南地区，其癌症发病率和癌症相关死亡率均排第7，对放疗比较敏感[14]。NPC放疗失败的患者虽可继续选择手术切除或者化疗，但总体效果令人不满意。因此，寻找对NPC低毒高效的药物具有重要意义。

Ma等[15]研究发现，TBMSⅠ可能通过在微管蛋白的秋水仙碱微管蛋白结合位点抑制微管聚合来发挥其对鼻咽癌CNE-2N细胞的细胞毒性作用。另外，TBMSⅠ通过下调Bcl-2和上调Bax、Caspase-3[16]，使Raf-1蛋白磷酸化活化并激活MAPK信号转导通路[17]来诱导CNE-2N细胞凋亡。

2 消化系统肿瘤

2.1 TBMSⅠ与肝癌 肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第七大常见癌症，是也癌症相关死亡的第二大常见原因，占癌症总死亡人数的8.2%[18]，手术、放化疗、肝移植等是目前治疗HCC的常规手段，然而术后的高复发率和高转移率严重影响患者的生命质量。因此，需要寻找新的低毒有效的药物来改变现状。大量研究表明TBMSⅠ有作为HCC化疗药物的候选物的潜力。

2.1.1 抑制癌细胞的生长和增殖，诱导凋亡：Wang等[19]研究发现，TBMSⅠ以剂量-时间依赖的方式抑制人肝癌细胞HepG2、HCCLM3和正常肝细胞L-02、QSG-7701的增殖，但对HepG2更为敏感。进一步研究其机制发现TBMSⅠ诱导细胞收缩、核凝结和碎裂，细胞周期阻滞在G2/M期，线粒体膜破裂，细胞色素c从线粒体释放， Caspase-3和Caspase-9激活，Bax/Bcl-2比值由抗凋亡向促凋亡转变，以上表明TBMS I通过介导级联凋亡信号通路有效抑制HepG2细胞的生长。

Fas是一种原型死亡受体，在细胞表面受到损伤时启动外部凋亡途径，Fas通过与FasL连接而激活[20]，构成一个诱导死亡的信号复合体。Yin等[21]研究发现，TBMSⅠ通过触发内在途径和外在途径诱导HepG2细胞凋亡，即Fas和FasL表达增加，Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9被激活，Fas、Fas配体、Bcl-2和Bax的表达受到调节。另外，TBMSⅠ在G2/M期诱导ROS积累和细胞周期停滞，从而通过TNF-α、NF-κB、JNK和p53的信号调节促进细胞凋亡。

2.1.2 诱导癌细胞自噬：AMPK途径是癌症中最关键的信号途径之一，持续激活AMPK会诱导细胞增殖、分化、转移或侵袭[22]。LC3是监测自噬的生物标志物，LC3-I转变为LC3-Ⅱ显示自噬启动[23]。Ruan等[24]发现，TBMSⅠ处理HepG2细胞后，自噬体积累，Beclin 1和微管相关蛋白1轻链3(LC3)-1的mRNA表达增加。此外，TBMSⅠ以浓度依赖的方式增加了AMPK的磷酸化，从而激活AMPK信号通路。AMPK特异性抑制剂化合物C(CC)可显著抑制TBMSⅠ诱导的LC3 Ⅱ积累，TBMS Ⅰ和CC联合处理后，HepG2细胞中LC3 Ι和Beclin 1的mRNA表达也受到抑制。以上研究提示TBMSⅠ通过激活AMPK信号通路，诱导受损自噬体的积累，触发肝癌细胞的自噬。

2.2 TBMSⅠ与结直肠癌 结肠直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是常见恶性肿瘤之一，是全球第三大确诊癌症和第二大癌症相关死亡的原因[25]。晚期CRC的治疗主要是化疗，但仍有一部分患者对目前常用的化疗药物耐药而终复发，使疗效受到限制。因此，迫切需要开发治疗CRC的新药。研究表明TBMSⅠ在CRC中有抗肿瘤作用。

2.2.1 调节自噬提高CRC对化疗药的敏感性：Yan等[26]研究发现TBMSⅠ既可以通过ROS诱导的AMPK激活来促进自噬的启动，也可以通过抑制溶酶体水解酶来阻断自噬通量，从而导致自噬性溶酶体积累的大量受损。自噬起始抑制剂(3-MA或选择性消融自噬相关蛋白)可缓解了TBMSⅠ诱导的CRC抑制，而自噬通量抑制剂氯喹(CQ)的联合使用轻微增加了TBMSⅠ诱导的细胞死亡。提示受损的自噬溶酶体积累有助于TBMSⅠ诱导的CRC细胞生长抑制。作为一种自噬通量抑制剂，低剂量的TBMSⅠ与5-FU或DOX协同作用对CRC细胞具有良好的合成致死作用，以上提示TBMSⅠ与常规抗癌疗法的联合治疗可能值得考虑通过调节自噬进行临床试验。

2.2.2 抑制CRC的迁移和侵袭：Bian等[27]研究发现，TBMSⅠ能抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，并降低β-连环蛋白在CRC细胞中的表达。β-连环蛋白的过度表达挽救TBMSⅠ诱导的增殖和侵袭抑制，而β-连环蛋白的敲除增强了TBMSⅠ诱导的增殖和侵袭抑制。以上提示TBMSⅠ通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制CRC细胞增殖和侵袭。

2.2.3 抑制癌细胞的生长和增殖，诱导凋亡：于超等[28]研究发现,TBMSⅠ通过下调 Bcl-2和p53，上调Fas表达，并将细胞周期阻滞在S期，从而诱导SW480细胞凋亡。

2.3 TBMSⅠ与胃癌 胃癌在全球癌症相关存活率中排名第五，在癌症相关死亡率中排名第三[18]，五年生存率低于20%[29]。因此，有必要找到更有效的胃癌治疗药物，以提高患者生存率。研究发现，TBMSⅠ可诱导胃癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，可能被开发为胃癌治疗的抗癌剂。Zhang等[29]研究发现，TBMSⅠ通过上调Bax水平，下调Bcl-2水平，使Bax与Bcl-2的比值呈浓度依赖性增加，从而抑制胃癌细胞BGC823增殖。

2.4 TBMSⅠ与食管癌 食管癌(Esophageal cancer，EC)在全球发病率排名第七，死亡率第六[18]，有两种组织学亚型，即食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)。在中国，ESCC占EC的90%以上。因此大多数研究以ESCC为主。

Xu等[30]研究发现，EC109细胞经TBMSⅠ处理后，线粒体跨膜电位破坏，Caspase-3和Caspase-9活性升高，AIF被释放、Bax与Bcl-2比值增加，PARP裂解。另外，TBMSⅠ还通过降低cdc2、cyclin-B1和p21的表达将EC109细胞阻滞在G2/M期。以上提示TBMSⅠ通过线粒体内在凋亡和P21-cdc2/cyclin-B1信号通路诱导凋亡。

3 女性生殖系统肿瘤

3.1 TBMSⅠ与宫颈癌 宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都居于第四[18]，严重危害了女性的健康。

3.1.1 抑制癌细胞的生长和增殖，诱导凋亡：内质网是调节蛋白质合成、蛋白质折叠和细胞内钙(Ca2+)水平的关键位点，内质网功能的异常可导致内质网应激，激活一系列被称为“未折叠蛋白质反应”(UPR)的信号转导，最终导致细胞凋亡[31]。GADD153/CHOP是一种促凋亡的转录因子，在生理条件下极少表达，但在内质网应激时强烈诱导表达。Xu等[32]研究发现，TBMSⅠ对HeLa细胞进行处理后，线粒体跨膜电位(△Ψm)耗竭，导致Caspase依赖性凋亡细胞死亡的激活。在TBMSⅠ治疗后，UPR信号通路也被激活，这些变化伴随着GADD153/CHOP的表达增加。内质网应激的选择性抑制剂(Sal)可部分消除TBMSⅠ诱导的细胞凋亡。以上提示TBMSⅠ通过线粒体功能障碍和内质网应激细胞死亡途径对HeLa细胞产生细胞毒性。

3.1.2 诱导细胞周期停滞：Xu等[33]研究发现，TBMSⅠ下调cyclinB1、Cdc2和Cdc25C的水平，上调Chk2磷酸化水平，Cdc25C的细胞质隔离、Cip1/p21诱导和微管蛋白聚合异常，提示TBMSⅠ介导的HeLa细胞在G2/M期发生细胞周期停滞。

3.2 TBMSⅠ与卵巢癌 卵巢癌是妇科恶性肿瘤里最常见和最致命的一种恶性肿瘤，虽然发病率在妇科恶性肿瘤里排第三，但病死率却高居榜首[34]。虽然手术和化疗有一定的疗效，然而，大多数会经历疾病的复发。因此，必须找到具有更高活性和反应率的新型化疗药。研究表明，TBMSⅠ有抑制卵巢癌发生发展的作用。

3.2.1 抑制癌细胞的生长和增殖，诱导凋亡：Chen等[35]研究表明，TBMSⅠ对SKOV-3细胞增殖产生剂量和时间依赖性的抑制，阻滞在G2/M期，并增加细胞内Ca2+水平，上调葡萄糖调节蛋白78/免疫球蛋白重链结合蛋白(GRP78/Bip)和C/EBP同源蛋白(CHOP)，内质网应激发生。另外，磷酸化p38/MAPK提高Bax的表达，磷酸化ERK1/2降低Bcl-2的表达，Bax和Bcl-2蛋白比例发生变化，激活下游信号Caspase-3，最终导致SKOV-3细胞凋亡。

3.2.2 降低卵巢癌对CDDP的耐药性：Liu等[36]研究发现，TBMSⅠ-CDDP共用可促进人卵巢癌细胞A2780/DDP凋亡，降低增殖活性，并增加胞质Ca2+水平，下调ERK1/2和通过Bcl-2和Bax上调p38信号通路，以及 GST-π mRNA和蛋白表达的降低，提示TBMSⅠ通过诱导细胞凋亡和下调CDDP耐药基因，抑制CDDP耐药A2780/DDP细胞的增殖。而p38抑制剂(SB203580)和ERK1/2抑制剂(PD98059)可有效阻断了这一作用。

3.3 TBMSⅠ与绒毛膜癌 绒毛膜癌是生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。Huang等[37]研究发现，TBMSⅠ对人绒毛膜癌细胞JEG-3的生长有很强的抑制作用。经TBMSⅠ处理后，细胞显著凋亡，细胞周期明显阻滞在G2期，△Ψm下降，细胞色素c从线粒体释放，Caspase-3表达增强,上调Bax表达，下调Bcl-2表达，抑制NF-κB功能，并影响p38/MAPK、ERK1/2 Akt的磷酸化，以上提示TBMSⅠ通过诱导线粒体功能障碍和调节p38/MAPK、ERK1/2和PI3K/Akt信号通路诱导JEG-3细胞凋亡。

3.4 TBMSⅠ与乳腺癌 乳腺癌在女性中是最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因[18]，寻找新的化疗药物来降低癌症相关病死率是当前医学面临的重大挑战。TBMSⅠ相关的抗肿瘤作用也越来越多的被人们所研究。

3.4.1 诱导癌细胞自噬：Jiang等[38]研究发现，TBMSⅠ通过Akt介导的信号通路在MCF-7、MDAMB-231和T47D人乳腺癌细胞中诱导细胞保护性自噬。这种效应与LC3-Ⅱ量的增加，导致自噬体形成和自噬流量的增加有关。另外，TBMSⅠ降低了包括p-Akt (Ser473和thr308)、p-mTOR (p70S6K)在内的Akt-mTOR信号通路的表达，并增加了真核翻译延伸因子2激酶(eEF-2K)信号通路的表达，如p-eEF-2K (Thr56)，提示Akt-mTOR-eEF-2K通路参与了TBMSⅠ诱导的自噬。此外，Akt介导的抗凋亡Bcl-2家族蛋白水平的降低，如Mcl-1、Bcl-xl和Bcl-2，有助于刺激凋亡。CQ对自噬的抑制或Beclin1表达的沉默增加了TBMSⅠ导的凋亡，表明自噬具有促进存活的作用。

3.4.2 抑制乳腺癌转移：CXCL12/CXCR4信号轴在刺激癌细胞转移方面具有重要作用。Peng等[39]研究发现，TBMSⅠ可显著下调人乳腺癌T47D、MDA-MB-435和MCF-7细胞中CXCR4和CXCL12的基因表达，而CXCR4的异位表达消除了TBMSⅠ对MDA-MB-231细胞侵袭的抑制活性。TBMSⅠ(20 mg/kg，每日腹腔注射1个月)体内治疗显著抑制裸鼠MDA-MB-231肿瘤的肿瘤体积和肺转移，抑制NF-κB对CXCR4启动子的DNA结合活性。这些结果表明TBMSⅠ在体外和体内剂量依赖性地抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。TBMSⅠ的抗转移活性与CXCR4通过抑制NF-κB结合活性而下调有关。

4 神经系统肿瘤

4.1 TBMSⅠ与胶质母细胞瘤 胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是恶性胶质瘤中最常见的亚型。是一种高转移、高复发的恶性肿瘤，放化疗的预后较差[40]。可从天然植物中研究新的有效化疗药物来提高GBM患者的生存率。TBMSⅠ因其抗癌活性有成为抗癌新型化疗药的潜力。

MET具有酪氨酸激酶的活性，通常在上皮细胞中表达，可通过活化配体HGF(肝细胞生长因子)参与调节细胞增殖、转移[41]。TBMSⅠ不仅可以降低U87和LN229细胞中迁移蛋白MMP-7、MMP-2、Snail和Slug的表达，从而抑制GBM的迁移和侵袭，还通过增强MET泛素化降解抑制GBM细胞AKT、ERK通路的激活。蛋白酶体抑制剂MG-132可以显著减弱TBMSⅠ 所致的MET泛素化水平下降。另外，TBMSⅠ 还可提高抑制Cyclin A2、Cyclin-B1和CDK1蛋白的表达将GBM细胞阻断在G2/M期。

4.2 TBMSⅠ与胶质瘤 胶质瘤是中枢神经系统最常见的侵袭性恶性肿瘤之一，具有高复发率、高死亡率和低治愈率的特点。虽然近年来胶质瘤在诊断和治疗上取得了一定的进展，但总生存率仍然很低，要改变这种现状就需要寻找新的药物。和其他药物相比，TBMSⅠ已被证实具有良好的增效减毒作用。

TBMSⅠ通过抑制Akt磷酸化降低了人脑胶质瘤u251细胞的活力。随后通过靶向PI3K/Akt/p21和周期蛋白依赖性激酶1/Cyclin-B1信号级联抑制DNA合成并诱导G2/M期阻滞。此外，TBMSⅠ还通过PI3K/Akt介导的Bcl-2信号通路触发细胞凋亡。以上结果表明，TBMSⅠ通过PI3K/Akt依赖途径抑制胶质瘤的进展。另外，TBMSⅠ还通过释放细胞色素C和激活Caspase-3来增加活性氧浓度，同时调节Bax/Bcl-2比例，从而诱导细胞凋亡。

5 其他系统肿瘤

5.1 TBMSⅠ与前列腺癌 前列腺癌是全球男性第二大常见癌症和第五大常见癌症相关死亡原因[42-45]。雄激素剥夺治疗是目前治疗前列腺癌的主要方式，但到了晚期之后效果不显。

TBMSⅠ处理前列腺癌细胞DU145和PC3之后，p53和p21表达增加、Cyclin E和Cdk2表达减少，提示TBMSⅠ将癌细胞阻滞在G0/G1。广谱Caspase抑制剂Z-VAD-FMK预处理细胞后，抑制了TBMSⅠ的凋亡作用，但不能阻止G0/G1阻滞。另外，TBMSⅠ作用于DU145细胞后，ROS产生、线粒体功能障碍、内质网应激、调节Bcl-2家族蛋白和裂解的Caspase-3，激活ASK-1及其下游靶点p38和JNK，最终诱导线粒体凋亡。而NAC、SB203580、SP600125 (JNK抑制剂)Sal预处理细胞显著逆转了TBMSⅠ介导的Bax、Bcl-2和Caspase-3表达的变化，表明TBMSⅠ诱导DU145细胞氧化应激介导的凋亡。

5.2 TBMSⅠ与白血病 白血病是一种克隆性恶性造血干细胞疾病，也是第六大致命性癌症，占所有癌症新增病例的2.4%[18]。治疗以化疗为主，因而耐药性成了治疗该病的主要临床障碍。为了更有效的治疗白血病，急需寻求新的化疗药。

诱导分化是抑制恶性细胞生物行为的一个重要机制，而去分化被认为是癌症的标志。TBMSⅠ诱导的早幼粒细胞白血病HL-60细胞分化为更加成熟的形式，具有粒细胞的形态和功能特征。

5.3 TBMSⅠ与黑色素瘤 黑色素瘤是皮肤癌中最具侵袭性的一种，占皮肤癌死亡人数的61.2%。手术切除和化疗是黑色素瘤的主要治疗方式，而化疗耐药的产生已成为恶性黑色素瘤治疗的主要问题之一。因此，寻找更有效、更有针对性的治疗药物迫在眉睫。

50%的黑色素瘤有BRAF突变，在所有类型的突变中，超过80%是名为BRAFV600E的单核苷酸突变，它诱导下游MEK1/2-ERK1/2(也称为MAPK)级联反应的激活。发现于黑色素瘤中的BRAF(V600E)突变及其持续激活的下游MEK1/2-ERK1/2级联在恶性肿瘤发生中起重要作用。然而，MEK1/2-ERK1/2级联反应过活化也可以抑制肿瘤生长。TBMSⅠ快速激活了MEK1/2-ERK1/2，其抑制剂SL-327抑制了MEK1 /2，恢复了TBMSⅠ的抗癌作用。另外，锌数据库根据TBMSⅠ的结构预测TBMSⅠ的靶点可能是蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)，通过PTP1B的选择性抑制剂TCS401或shRNA抑制PTP1B，可以挽救TBMSⅠ在黑色素瘤细胞中的抗癌作用。以上结果提示TBMSⅠ可能激活PTP1B，而PTP1B进一步激活MEK1/2-ERK1/2级联反应，从而抑制黑色素瘤细胞增殖。

6 小 结

许多抗癌药物均具有有效的治疗效果，然而，由于其不可忽视的不良反应限制了临床使用。中医药治疗癌症历史悠久，不良反应小或无不良反应，近年来，中医药多层次、多环节、多靶点治疗癌症的研究越来越受到关注。TBMSⅠ是土贝母的主要药理成分，具有高效低毒、水溶性好的特点，在抗肿瘤效用方面表现出独特优点：①TBMSⅠ在体内外对多种癌细胞均有明显的抑制作用，并通过多种机制发挥良好的抗癌活性；②TBMSⅠ通过调节如Bcl-2家族蛋白、信号通路、MAPK-JNK、AKT/mTOR、p53/MDM2、MAPK-jnk、Wnt/b-catenin、P21-cdc2/cyclin-B1、ROS/MAPK、MAPK/p38、PI3K/Akt、NF-κB、ERK1/2、CXCL12-CXCR4和AktemTOReeEF-2K等多种信号通路抑制肿瘤进展，可作为一种用于开发治疗各种癌症的独特治疗剂的先导化合物。

但是，目前对于TBMSⅠ抗肿瘤研究还存在一些问题：①尽管一些分子和经典的途径已经被认为是TBMSⅠ的可能靶点，但仍需要进一步完善和探索相关机制，为可能应用于癌症治疗提供更多的理论依据；②TBMSⅠ的安全剂量范围尚未明确，还需进行急性和长期毒性试验研究以确定其安全性；③虽然许多研究表明TBMSⅠ在培养的癌细胞中有化疗致敏作用，但这些发现的体内意义尚不清楚。目前尚无相关的临床应用研究报道。因此，无论是单独使用还是与现有疗法协同使用，临床前和临床试验仍然需要阐明TBMSⅠ的抗癌作用。

综上所述，中医药以其独特的整体性和模式识别与治疗的特点，在肿瘤防治过程中发挥重要作用，在药用领域影响深远，而TBMSⅠ作为中药单体之一，具有广阔的应用前景。