胡 霞,于朝春,张文雯

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200080)

近年来，随着神经重症学科的不断发展，临床中发现神经重症的患者常并发有水液代谢障碍，对患者的预后有着较大的影响。颅内损伤、缺血、缺氧、炎症、脑代谢障碍、肿瘤以及中毒等不同致病因素共同作用促使脑组织中水分异常增多，脑体积和重量增加，血脑屏障受损、脑细胞能量代谢障碍、脑微循环障碍、自主祌经中枢功能异常、炎症反应、各种类型的分子介质及蛋白等均参与了脑水肿的形成过程[1]。中医学无“脑水肿”一词，属于“中风” “痫病”“脑瘤”等范畴，其涉及多种中医病症，临床证候错综复杂，病机多为虚实夹杂，致病因素引起瘀血内留，水津外渗，水瘀交结阻于脑络[2]。五苓散最早出自于汉代张仲景的《伤寒杂病论》中，是临床治疗津液代谢障碍的常用方剂。现代临床应用及相关实验室研究表明，该方疗效显著，适用范围广泛，可用于治疗临床各科的多种疾病，充分体现了中医“异病同证”“异病同治”和“辨证论治”的治疗原则和思想。本文就五苓散在神经重症中并发水液代谢障碍的应用进展做一综述，以求五苓散在神经重症学科中可以得到更好的应用。

1 脑水肿病因病机

中医学认为脑水肿病机是气血运行不畅，瘀血和水津瘀结于脑内，使脑府失养，神机失运，故有神志不清、头晕头痛、烦躁等表现。津血相互滋生，充养血脉，瘀于脑府而影响水液代谢。《血证论》指出，“瘀血既久，化为痰水” ，因瘀致水，瘀血而致津停液聚，瘀水互结，浸淫髓海。现代学者对于脑水肿的中医病机有不同的见解。王金成等[3]认为中风病脑水肿属于中医水气病范畴，瘀血阻滞，经水不通，最终形成脑水肿，其病位在血分，治疗以活血利水为法，遵“活血而不耗血，利水而不伤阴”。张运克教授总结多年的临床经验，认为脑玄府开阖失司和血脑屏障损伤在本质上具有一致性，治疗以行气活血利水、开通玄府为主[4]。

2 五苓散治疗机制

2.1 五苓散在《金匮要略》中治疗疾病机理 五苓散首见于汉代张仲景的《伤寒杂病论》中，可体现在辨太阳病脉证并治和辨阳明病脉证并治中。五苓散在《金匮要略》中也有提及，主要体现在辨痰饮咳嗽病脉证治，如条文“假令瘦人，吐涎沫而颠眩，此水也，五苓散主之。”和消渴小便不利淋病脉证治，如条文“脉浮，小便不利，消渴，宜利小便发汗，五苓散主之。”结合《伤寒杂病论》与《金匮要略》关于五苓散的条文来看，五苓散的病机关键为：气不化水。由于三焦气化失常，气不化水而形成里证，其临床上可见脱水与蓄水并存。机体内水液变动不居，常随三焦上下走窜，因其所处的部位不同，而出现不同的临床表现。五苓散作为治疗水湿内停的经典方剂，则充分体现了中医“异病同证”“异病同治”和“辨证论治”的思想。

2.2 五苓散的处方组成及特点 五苓散外散表邪，内利水气，属表里双解之剂。组方由茯苓、泽泻、猪苓、桂枝、白术组成，具有温阳化气、利湿行水的功效，主要用以治蓄水证及痰饮、水湿证。方中重用泽泻，性味甘淡寒，直达肾与膀胱，利水祛湿，兼能清热，为君药。茯苓、猪苓巩固君药利水渗湿之功，合而为臣。白术健脾燥湿，促进运化，既可化水为津，又可传输精津，使水精四布，而不直驱于下；桂枝解太阳表证兼温阳化气，内助膀胱气化，提壶揭盖，助水液下行，共为佐药。诸药合用，共收利水渗湿，温阳化气之效。五苓散的基本功效在于通阳化气，使体内水液得以正常输布，同时通过健脾燥湿利水，促进恢复脾的运化功能，则小便得利[5]。曹铭晨等[6]应用网络药理学的方法确证了五苓散证之核心病机为膀胱气化不利，水气内停。在核心病机及主症的基础上，五苓散临床运用颇广[7]。

2.3 现代研究及临床应用 近年来，针对五苓散的中医功效在西医体现上的研究日趋深入，在诸多医学科研者的实验研究中，陈国英[8]通过建立水负荷大鼠模型，在比较五苓散与常用西药速尿剂的区别中发现五苓散有明显的利尿作用，且对肾脏有保护作用。黄仲俊等[9]研究发现茵陈五苓散可影响脂代谢，抑制以及降低脂质的过氧化反应，具有护肝作用，从而治疗非酒精性脂肪性肝病。关秀军等[10]发现五苓散可通过改善慢性充血性心力衰竭患者的内皮素、脑利钠肽等因素，具有保护心脏的作用。

3 五苓散在神经重症中的应用

3.1 五苓散在脑水肿中的应用 脑水肿是诸多因素作用的结果，其主要是指过多的液体积聚于脑组织中[11]，其治疗原则为：控制脑水肿、降低颅内压，而在治疗上首选的是渗透性的脱水剂。近年来，常见的脑水肿脱水治疗用药有甘露醇、高渗盐、利尿剂及激素等，但是由于其常并发有血糖异常、水电解质紊乱、“反跳现象”[12-13]等不良反应，中医药治疗脑水肿则显现出其特色与优势。李鑫等[14]在对76例颅脑损伤脑水肿患者的回顾性分析中，通过比较实验组与对照组在治疗后脑水肿改善情况、电解质变化、GCS评分等，发现五苓散不仅可以加速脑水肿的吸收，还可减少改善西药治疗引发的全身电解质紊乱的问题，其疗效显著、安全性高。而且相较于常规的利水药，五苓散性质更温和、作用更持久[15]。周小毛等[16]在五苓散治疗脑水肿的Meta分析中也提出一样的观点，并提出五苓散的疗效与其使用疗程长短密切相关。相较于西医治疗，五苓散则显得比较缓和，临床上推荐与西药联合使用，其效果更佳。

3.2 五苓散在脑出血中的应用 脑出血是神经重症中常见的疾病之一，具有起病急、进展快、致残和病死率高等特点，占全部脑卒中病例的10%～30%[17-18]。脑水肿可在脑出血后1～2 h内出现，为脑出血的常见并发症[19]，是影响患者病情及预后的关键因素[20]，因此抑制或减轻脑水肿的形成是治疗脑出血的关键所在[21]。文献研究显示[22-23]，常用脱水剂如甘露醇、托拉塞米、七叶皂苷钠等，单用或联合使用其他药物均对脑出血后的脑水肿有一定的疗效，可加速血肿吸收，恢复神经功能，但都不可避免的伴发水电解质紊乱，不同程度的肾脏损害，和(或)“反跳现象”等不良反应。郭明珠[24]在五苓散治疗基底核区出血后脑水肿的临床研究中发现，五苓散因其双向调节、保护肾脏、不影响电解质等作用，在单纯西药治疗上具有明显优势。张静等[25]认为五苓散能够起到减轻局部脑水肿从而保护脑组织的原因，可能是因为抑制了AQP-4(水通道蛋白4)。而AQP-4作为中枢神经系统中最重要的类型之一，充当着介导调节体内水稳态的作用[26]。先前有研究表明，AQP-4在脑水肿的形成与消退的机制中有着至关重要的作用[27-28]。

3.3 五苓散在脑梗死中的应用 脑梗死是由于脑组织因缺血而造成的局部坏死，具有较高的致残率和病死率，是临床研究的一大热点[29]。脑水肿为脑梗死的常见并发症，占其病死率的80%左右[30]，降低颅内压、减轻脑水肿的程度是脑梗死治疗的关键[31]。有学者研究发现脑梗死患者形成脑水肿的原因可能与血清中AQP1、AQP4、VEGF密切相关[32]，或与机体内的线粒体相关[33]。宋菲等[34]在实验中认为五苓散可能通过影响机体的线粒体生物合成基因从而改善脑卒中后的脑水肿情况。李星瑞[35]以急性脑梗死患者为研究对象，分为对照组和研究组，对照组给予给予20%甘露醇125 ml静脉滴注，治疗组给予加味五苓散颗粒口服和20%甘露醇125 ml静脉滴注治疗，两组疗程均为8 d。疗程结束后，治疗组临床疗效高于对照组，脑水肿改善效果优于对照组，而且加味五苓散改善急性脑梗死后脑水肿的作用和缓持久，持续时间长，主要与在脑缺血治疗中加味五苓散通过多靶点、多途径降低自由基代谢并提高脑组织抗氧化能力，减轻脑损伤，进而改善脑水肿。顾文政等[36]应用冰黄五苓散直肠灌注缺血性脑卒中大鼠，测定脑组织含水量，评估改良神经功能损害评分，评估冰黄五苓散对于缺血性卒中的治疗效果，冰黄五苓散在治疗过程中，减少脑组织含水量，减轻脑组织水肿和神经细胞损伤程度，促进神经修复。

3.4 颅内恶性肿瘤 脑水肿是脑胶质瘤非常严重的并发症，影响患者的生存质量，严重威胁人类生命和健康。泽泻、白术者合用通利一身之水，可能通过上调 p53 基因表达率、阻断 VEGF 通路、阻断 ErbB 信号通路、阻断 ErbB/VEGF 信号通路缓解脑水肿[37]。沈有碧等[38]以脑转移瘤患者为研究对象，分别给予五苓散加西医常规脱水、激素治疗和西医常规脱水、激素治疗，疗程结束后，五苓散加西医常规脱水、激素治疗组脑水肿伴随症状量化评分、脑水肿吸收率、神经功能缺损评分、血清血管内皮生长因子水平等指标优于西医治疗组，未增加离子紊乱及肾功能损害的风险，五苓散在减轻脑转移瘤患者的脑水肿，改善临床症状方面具有积极的作用，配合西医的常规治疗，可更好地提高临床疗效。

3.5 颅脑创伤 国内已经有人在基础研究中探索五苓散对创伤性脑水肿的疗效，孙晨岑等[39]应用脑皮质撞击仪构建颅脑创伤小鼠模型，对照组按体重每100 g给予1 ml 0.9%氯化钠溶液灌胃, 五苓散组将五苓散药液浓缩成1 g/ml后,按体重每100 g给予1 ml药液灌胃,均 3 次/d。48 h后，颅脑创伤小鼠脑组织含水量显著增加，脑组织含水量与创伤程度成正比，五苓散组神经功能损伤评分、脑组织含水量低于对照组，线粒体拷贝数、PGC-1α、NRF1基因的表达水平高于对照组，应用五苓散后有效发挥脑保护作用，降低颅脑损伤后脑水肿严重程度，减轻神经损伤症状。黄仲俊等[9]应用五苓散治疗重症颅脑损伤脑水肿患者，分析脑水肿面积、颅内压、神经功能缺损程度评分、格拉斯哥昏迷评分、日常生活能力、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白水平，评估五苓散治疗效果，结果显示五苓散能够有效减轻患者炎症反应，加快脑组织水肿的吸收，促进患者中枢神经功能的康复，提高患者生活质量，疗效确切。

4 结 语

近年来，神经重症作为一门新兴学科，受到医学界的广泛关注。与此同时，随着经方热的兴起，神经重症的中西医结合治疗也备受推崇。众多临床证明五苓散可用于多系统疾病的治疗，其共同点均与机体水液代谢障碍相关。而在神经重症运用中，最多见的为脑水肿后的中西医治疗，其疗效显著。但我们并不能一味的认为脑水肿的中医联合治疗就等于五苓散的应用，这与五苓散的剂量、加减、疗程及患者的病情症状均有一定的关系。在中医的“辨证论治”思想中，先有“辨证”，才有“论治”，这也是“异病同治”“同病异治”的缘由，临床中切不可脱离“辨证”，而单纯“论治”。五苓散在神经重症并发水液代谢障碍的临床治疗中多属于经验性用药，而其作用的具体机制，还有待于今后更多的临床研究。