赵贺华，杨丽君，丁瑛雪

首都医科大学附属北京友谊医院儿科，北京100050

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是一种常见的良性自限性病毒疾病，典型症状为发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大，常累及青少年和儿童［1］。IM 最常由疱疹病毒家族的EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV）感染引起，其次是由巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染导致的，其他少见的病原如弓形虫病、人疱疹病毒6（HHV-6），人疱疹病毒7（HHV-7）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等感染［2］。CMV 感染占IM 病因的7%～16%［3-4］。EBV 和CMV同属人疱疹病毒，既往研究［5］认为，不同病毒感染导致的IM 患儿的临床表现不同。在临床诊疗过程中我们发现部分IM 患儿存在EBV 和CMV 混合感染，而EBV、CMV 混合感染导致的IM 患儿临床特点与EBV 单一感染导致的IM 患儿的临床特点是否不同，目前研究相对较少。近期我们收治了32 例EBV、CMV 混合感染导致的IM 患儿，现对其临床资料进行分析，总结其临床特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019 年1 月—2021 年3 月本院儿科确诊的IM住院患儿87例，患儿均符合IM的诊断，诊断依据为《诸福棠实用儿科学》第8版［6］：①存在发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝大、脾大和眼睑水肿等典型临床症状；②存在EBV原发感染，血清学检查抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBVNA-IgG 阴性；抗EBV-CA-IgM 阴性，但抗EBV-CAIgG抗体阳性，且为低亲合力抗体；双份血清抗EBVCA-IgG抗体滴度4倍以上升高。符合典型临床症状中的3项+任意1条血清学证据即可诊断IM。排除标准：①合并有肺炎支原体感染；②严重肝脏、心脏、肾脏、血液病、肿瘤性疾病及自身免疫缺陷等疾病。

87 例IM 患儿分为EBV 和CMV 混合感染组32例（观察组），其中男18 例、女14 例；年龄3 岁8 个月～12（6.8±2.8）岁；患儿血清抗EBV-VCA-IgM 及抗CMV-IgM均为阳性。EBV单一感染组55例（对照组），其中男30 例、女25 例；年龄4 岁6 个月～14（7.4 ± 4.2）岁，患儿血清仅抗EBV-VCA-IgM 阳性。两组年龄、性别比例具有可比性。

1.2 资料收集及统计学方法 收集两组的临床资料，包括一般情况、临床表现和实验室检查结果，包括白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、异型淋巴细胞比例、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及T 淋巴细胞亚群指标CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，治疗及预后。

采用SPSS16.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料用表示，比较用t检验；非正态分布的计量资料表示为中位数（上下四分位数），比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料表示为%数（率），比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

观察组临床表现为发热持续时间（9.21 ±1.62）d，咽痛28 例、咽峡炎28 例、淋巴结肿大31 例、肝肿大22 例、脾肿大21 例、皮疹6 例、眼睑水肿8例。对照组发热持续时间（8.1±1.74）d、住院时间d，临床症状咽痛39 例、咽峡炎44 例、淋巴结肿大52例、肝肿大25 例、脾肿大24 例、皮疹8 例、眼睑水肿10 例。与对照组比较，观察组发热时间长，肝脾肿大发生率较高（P均＜0.05）。

观察组并发症发生情况为并发血小板减少症3例、肺炎12 例、粒细胞减少17 例。对照组并发血小板减少症1例、肺炎9例、粒细胞减少16例。与对照组比较，观察组肺炎发生率、粒细胞减少发生率均较高（P均＜0.05）。

入院时血常规指标及淋巴细胞比例结果：观察组外周血WBC（17.45 ± 4.96）×109/L，CRP 15（10，26）mg/L，ESR（22.19±16.88）mm/h，异型淋巴细胞比例12.61%±6.25%，ALT 76（44.5，119）U/L，AST（71.5 ± 46.59）U/L，CD4+18.03% ± 7.62%，CD8+54.75% ± 18.36%，CD4+/ CD8+0.34 ± 0.20。对照组外周血WBC（15.41 ± 3.70）×109/L，CRP 12（7.25，16.5）mg/L，ESR（24.70±20.46）mm/h，异型淋巴细胞比例10.86%±5.65%，ALT 48（29，78）U/L，AST（50.78 ± 34.64）U/L，CD4+22.76% ± 8.30%，CD8+45.45% ± 16.43%，CD4+/CD8+0.64 ± 0.30。与对照组比较，观察组患儿的肝功能异常发生率高，CD8+T 淋巴细胞升高，CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低（P均＜0.05）。

观察组、对照组住院时间分别为（8.65 ±1.78）、（8.83±1.60）d，二者比较，P＞0.05。

3 讨论

IM 是一种自限性淋巴细胞增殖性疾病，多见于学龄期儿童和青少年，主要临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大和异型淋巴细胞增多。EBV是IM 最常见病原，EBV 病毒粒子具有被蛋白质衣壳包围的双链线性DNA 基因组，主要经唾液传播，也可通过血液或性途径传播［6］。其次病原是CMV，CMV 可经唾液、尿液、母乳、宫颈分泌物传播，也可见于器官移植或血液制品等传播［7］。IM初期主要临床表现咽痛、发热和颈部淋巴结肿大，病程进展通常会导致肝炎和脾脏肿胀，这些症状常在几周后消退，但部分也会出现病程迁延和慢性活动性感染。传染性单核细胞增多症尚不存在普遍有效的特异性疗法，目前也没有疫苗可用。IM 主要是对症治疗，包括充足的水分、退热镇痛药和充足的休息。存在脾大症状的IM 患儿应避免剧烈运动，以防发生脾破裂，危及患儿生命。本研究中观察组18 例（56.3%）和对照组25 例（45.5%）进行抗病毒治疗，予阿昔韦洛10 mg/kg 静脉滴注，疗程1～2 周，并予保肝及其他对症支持治疗。两组患儿均临床治愈出院，随访均预后良好。

儿童是CMV/EBV感染的高风险人群。研究［2，8］发现，相对于EBV 感染，CMV 感染所致IM 的临床表现以发热时间延长、肝胆生物标志物升高为特征。WANG 等［9］报道CMV 原发感染组患者住院时间较长，且上颚瘀点、肝肿大、脾肿大、异型淋巴细胞＞10%和肝功能异常的发生率较高，EBV 和CMV 混合感染组患儿有典型的IM 表现，肝肿大、脾肿大和肝功能异常的发病率高于单一EBV 或CMV 感染。本研究结果显示，观察组比对照组发热时间长，肝脾肿大的发生率更高，肝酶指标升高更显著。观察组更易合并肺炎和粒细胞减少等并发症，同对照组相比，差异均有统计学意义，说明EBV 混合CMV 感染的IM 发热时间更长、临床症状更明显、并发症更多，在临床诊疗中需要引起重视。

IM 是一种免疫病理性疾病，其症状是由机体对EBV 等病毒感染的过度免疫反应引起的，而不是由病毒本身引起［10-11］。IM的发病和机体的免疫功能有关，尤其是细胞免疫，表现为抑制淋巴细胞的活化增殖以及清除病毒感染等。当感染EBV 时，B 细胞会处理并发送EBV抗原信号，被T细胞识别，从而导致T 细胞增殖和活化［10，12］，以发挥细胞毒作用，杀死被感染的B 细胞。增殖性T 细胞主要由EBV 特异性CD8+T 组成，CD8+T 细胞是一类具有靶向细胞毒功能的T淋巴细胞，在杀死受感染细胞中起重要作用。活化的CD8+T 细胞是急性IM 的主要效应细胞，可通过表达FasL 或分泌干扰素（IFN）-γ、穿孔素和颗粒酶诱导感染细胞凋亡。

CD4+T辅助淋巴细胞可抑制效应T淋巴细胞的活化、增殖，并减弱其细胞毒作用［13-14］。IM 急性期CD4+CD25+Treg 水平下降，故其免疫抑制作用减弱，有助于CD8+T 淋巴细胞的活化增殖，并发挥其细胞毒作用清除被病毒感染的B淋巴细胞。CD8+T淋巴细胞活化使不同组织器官产生多种临床表现，主要表现为咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾肿大等。IM 的恢复期CD4+CD25+Treg 水平升至正常，可有效抑制效应T 细胞的过度活化及释放炎性因子，以避免机体因过度免疫而发生损伤［15］。本研究结果发现，与对照组比较，观察组IM 患儿CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴细胞升高，说明EBV 和CMV混合感染使细胞免疫功能更紊乱，致使机体处于显著的免疫失调状态。

出现EBV 和CMV 混合感染的原因可能为为急性CMV 感染导致EBV 激活；与频繁发生的CMV 诱导的EBV 免疫再激活相反，EBV 原发感染似乎并未诱导CMV 的免疫再激活［16］。故推测本研究纳入的EBV 和CMV 混合感染模式可能是同时感染（多见于儿童），也可能为先后感染（原发CMV 感染而后免疫激活EBV感染）。

IM 大多是自限性疾病，但也有部分患儿病情进展迅速，尤其是高热时间长、肝功能损害显著的患儿，易进展至噬血细胞综合征导致死亡［17］。本研究显示，观察组临床表现更重，合并症更多，机体免疫失调状态更明显，因此，对于EBV 和CMV 混合感染导致的IM 更要加以重视，尽早诊断后积极予抗病毒及对症支持治疗，以减少严重并发症的发生风险。

综上所述，存在EBV 和CMV 混合感染的IM 患儿的发热时间长，肝脾肿大明显，CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴细胞升高，细胞免疫功能紊乱明显，并发症发生情况更多，临床诊疗过程中应同时进行EBV、CMV 检测，以便早日明确病因，对症治疗。