张海智，林丹霞，曾 德

(汕头大学医学院附属肿瘤医院，广东 汕头 515041)

乳腺癌是影响女性健康的最常见恶性肿瘤之一，其发病率处于女性恶性肿瘤的第1位[1]，雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗是这部分患者重要的治疗手段，然而尽管接受了有效的内分泌治疗及靶向治疗，一半的患者最终会出现局部复发或不可治愈的远处转移。近年来，研究发现雌激素受体α基因(estrogen receptor 1，ESR1)突变是导致内分泌治疗耐药最常见的原因，ESR1突变将引起ER活性的提高和ER表达的上调，甚至可以产生不依赖雌激素的自发活性。对于采用多线内分泌治疗，尤其是既往使用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)后疾病发生进展的患者，ESR1突变率明显上升。接受内分泌治疗后，15%～30%的乳腺癌患者会出现ESR1配体结合区域的突变，其中，以D538G及Y537S位点突变最为常见[2]。ESR1突变将缩短后续使用AI类药物治疗患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)，产生内分泌治疗耐药[3]。本文对ESR1基因突变与ER阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药的相关性研究及治疗进展进行综述。

1 ESR1基因突变与ER阳性晚期乳腺癌的关系

ER是一种配体依赖性转录因子，当雌二醇与其配体结合区域结合时，可导致ER发生构象变化，从而募集共调节蛋白来调节基因转录，促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活[4]。Najim等[3]通过荟萃分析评估AI、他莫昔芬和氟维司群对激素敏感性晚期乳腺癌ESR1基因突变的影响，共2 632例患者，结果发现ESR1基因突变的总发生率为24%。D538G是最常见的突变位点。……