王赛，王伟

（内蒙古民族大学第二临床医学院，内蒙古 牙克石 022150）

0 引言

作为神经系统最为常见的恶性肿瘤之一，神经胶质瘤不仅起病隐匿而且发展极为迅猛，同时兼具着浸润性的生长及凋亡的抑制等生物学的特性。神经胶质瘤预后极差，且近年来的研究表明，国内不仅发病率逐年升高，而且患者预后不良事件频发[1-2]。最有效控制疾病的方法就是早诊断、早治疗。如今，有诸多通过研究神经胶质瘤患者体内血清、血浆甚至脑脊液中各种生化指标的变化来评估恶性程度、治疗及预后的效果，主要内容包括侵袭性相关蛋白、酶类、游离DNA检测及蛋白质谱等研究。多年研究已表明恶性肿瘤会直接或间接影响人类凝血功能，其中D-二聚体升高与疾病发展及预后相关性较强，具体相关强度仍需进一步探寻。

纤维蛋白降解产物包括X-寡聚体、D-二聚体、片段E等。其中X-寡聚体和D-二聚体又包含D-二聚体单位。因此D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。血液的高凝状态、DIC、肾脏相关性慢性疾病、器官移植的排斥反应、溶栓治疗等，均可导致纤维蛋白降解产物升高。众多研究表明，诸多恶性肿瘤例如胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌，其恶性程度及预后程度与D-二聚体之间存在一定联系。有研究证实血液的高凝状态与恶性肿瘤密切相关，同时恶性肿瘤患者体内纤维蛋白原和D-二聚体的水平与健康人群具有统计学差异[3]。

1 胶质瘤促进D-二聚体生成的机制

1.1 胶质瘤激活纤溶系统

虽然脑胶质瘤细胞不直接侵犯血管，但会通过各种途径导致血管内皮细胞的损失，从而激活纤-溶系统。比如肿瘤组织对颅内血管或组织的压迫，缺氧甚至坏死的情况逐步在远端组织体现出来；胶质瘤细胞可产生肿瘤坏死因子-α等细胞因子，其通过减少内皮细胞的钙粘着蛋白从而对血管内皮细胞造成损伤[4]。胶质瘤细胞可以激活各类炎症因子，例如白介素类炎症因子。其中白细胞介素-1β损伤内皮细胞是通过增加细胞内钙离子和一氧化氮的浓度[5]。上述多种途径导致受损组织暴露胶原纤维，释放组织因子，激活两种凝血途径形成血栓，继发性纤溶可使血浆纤维蛋白降解产物、D-二聚体升高。

1.2 胶质瘤导致抗凝水平降低

有研究表明神经胶质瘤可能会激活体内抗凝机制，导致血浆酶原激活酶抑制因子明显升高，并且和胶质瘤的恶性程度具有相关性，它可以抑制纤溶酶原激活剂，从而导致抗凝水平的降低[6]。神经胶质瘤细胞还可以抑制蛋白C系统的抗凝作用，其主要通过增加的TNF-α、IL-1β等细胞因子的表达。

1.3 血液高凝状态

胶质瘤患者预后普遍较差，患者处于长期卧床状态以及颅内肿瘤的局部压迫等均可导致血液的高凝状态，在内皮损伤激活血栓的前提下，缓慢的血流进一步加重颅内肿瘤及其他组织的微循环缺氧。纤溶酶原激活剂抑制因子的过度分泌，血管内皮生长因子过度表达，两者共同的参与下，导致血液黏度异常增高、肿瘤间质内的液体体积急剧增加、红细胞可塑变形性骤降等，多重因素进一步促使血液高凝状态的形成。

2 胶质瘤与D-二聚体的相关性

2.1 胶质瘤恶性度与D-二聚体的相关性

目前世界上，诊断神经胶质瘤的首选无创辅助检查方法仍旧是CT和MRI，CT检查存在辐射，MRI检查不仅耗时久且需要患者主观配合，且影像学辅助检查难以对胶质瘤恶性度有初步评估。病理活检虽可以对胶质瘤恶性度进行准确分期，但创伤性检查也伴随着诸多风险和限制。2014年蓝美锐等[7]研究结果显示对照组及低度恶性胶质瘤组血浆中D-二聚体含量明显低于高度恶性胶质瘤组，且差异具有统计学意义。2015年王艳兰等[8]在关于胶质瘤患者体内凝血-纤溶检测研究中发现，胶质瘤的恶性程度与Fib、D-二聚体和FDP的水平明显相关，患者预后生存质量差通常伴随着Fib、D-二聚体及FDP的表达过高，同时高级别胶质瘤组体内Fib、D-二聚体、FDP明显高于低级别胶质瘤组。

2.2 D-二聚体与胶质瘤治疗的相关性

针对原发病灶的治疗仍旧是目前胶质瘤的主要治疗方式，包括手术切除、立体定向放射治疗（伽马刀、X刀）、分割适形放射治疗、BCNU静脉化疗、替莫唑胺口服药物治疗、中药治疗、生物治疗等。然而仅次于原发病灶本身导致死亡的是恶性肿瘤治疗后静脉血栓事件。在加利福尼亚出院数据库的回顾性分析中，Semrad等[9]指出，在诊断为恶性胶质瘤后的前6个月，静脉血栓发生率为每年16.1%。JO等[10]报道发现静脉血栓事件是脑肿瘤患者围手术期最常见疾病。同时，该研究表明术后对神经外科手术高危患者进行预防性抗凝用药24 h或者48 h，不仅不会增加手术部位出血风险，而且使静脉血栓事件降低了43%。另一份研究显示，尿激酶型纤溶酶原活化物（u-PA）由胶质瘤细胞刺激分泌，并与其受体u-PAR结合，不仅激活纤溶系统，同时促进肿瘤细胞有丝分裂进程、加速细胞外基质的水解，最终导致肿瘤复发及侵犯周围组织。国际上已有针对u-PAR进行核素显像及放射性核素治疗的研究[11]。

2.3 D-二聚体与胶质瘤复发的相关性

脑胶质瘤术后极易复发，及早发现、及早治疗成为了预后防治复发的必要手段，术后患者往往均需长期反复地进行昂贵的核磁检查。多项研究发现，肝癌、直肠癌及胃癌患者体内凝血-纤溶系统功能的异常在肿瘤生长扩散中起到了重要作用。其机制较为复杂，包括促凝物质和细胞因子的释放，血管内皮损伤等诸多因素共同作用，与肿瘤复发、恶化及侵犯周围组织具有一定联系。肿瘤的压迫及微血栓的形成可导致肿瘤细胞长期处于乏氧状态，从而刺激肿瘤内血管的增生，促使胶质瘤复发的同时，还会导致胶质瘤细胞向恶性度更高的方向发展[12-13]。有研究表明，u-PA及u-PAR是恶性胶质瘤生物学的组成部分，与胶质瘤向周围组织的侵犯存在一定相关性[14]。u-PA/u-PAR系统的激活，在升高D-二聚体水平的同时，也促进了肿瘤的进展和复发。

2.4 D-二聚体与胶质瘤预后的相关性

脑胶质瘤患者术后存在诸多风险因素，除脑胶质瘤细胞对神经系统的损害外，静脉血栓事件的发生正在呈逐年上涨的趋势。尤其是脑胶质瘤术后患者，加上术中操作对脑组织造成不可避免的损伤，会进一步加重凝血-纤溶系统的亢进，导致静脉血栓性事件的发生。有研究表明，多种肿瘤的预后与凝血-纤溶功能之间存在着一定的联系。根据Hoke等[15]的研究结果显示，脑胶质瘤患者血浆中D-二聚体升高程度，能够判断患者的预后。且随着D-二聚体水平的升高，患者生存期越短，生存质量越差，同时更容易发生静脉血栓性事件。通过应用Pearson相关性分析及Logistic多因素分析，发现血浆内D-二聚体和FIB的水平与胶质瘤患者的病情进展程度及预后不良事件的发生均存在显著的相关性[16-18]。研究显示，相较于D-二聚体显著升高组胶质瘤患者，未显著升高组恶性胶质瘤患者的预后均较好且死亡率较低，二者差异有统计学意义。

3 总结

并非所有颅内肿瘤均可导致凝血纤溶系统功能的亢进。有研究表明，颅内肿瘤中，脑膜瘤并不能有效激活凝血-纤溶系统功能的亢进，且胶质瘤和脑膜瘤患者体内D-二聚体的含量具有统计学差异。由此我们可以得知，胶质瘤细胞激活凝血-纤溶系统亢进的机制十分复杂，患者体内D-二聚体的含量可能预示着胶质瘤的恶性程度及预后情况。D-二聚体还可能预示着脑胶质瘤的进展与复发；D-二聚体升高不仅代表纤溶亢进，同时伴随静脉血栓事件的发生，导致患者临床死亡，因此预防性治疗和针对uPA/uPAR系统进行针对性治疗显得十分有意义。同时，D-二聚体可以作为胶质瘤的独立预后因子，胶质瘤患者D-二聚体水平与胶质瘤分级呈正相关，加强D-二聚体的监测对预防血栓、改善病人预后具有积极意义，且D-二聚体检测便捷、对患者损伤小，具有良好的应用前景。