高灿灿，范培云，樊海宁

（1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海省人民医院，青海 西宁 810000；3.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

0 引言

随着社会的发展进步，糖尿病的患病率正逐年上升，据国际糖尿病联合会(IDF)研究发现，截至2017 年全球大约4.51亿糖尿病患者。2017 年约有500 万人（20 至99 岁）死于糖尿病。持续的高血糖水平会造成心血管、视网膜、肾脏和神经等各种并发症[4]。

1 Vit D 理化性质

VitD 是一种类固醇激素和脂溶性维生素，主要通过紫外线照射皮肤后合成和饮食获取，然后在循环中与维生素D 结合蛋白结合运输至肝脏，在肝微粒体中维生素 D-25-羟化酶的作用下生成25-（OH）D3，然后再与血浆中α 球蛋白结合运输至肾脏，25-（OH）-D3 在肾小管线粒体中经1-α 羟化酶的作用下再次羟化成具有生物活性的1，25-（OH）2D3，最后再与维生素D 受体（VDR）结合发挥其生物学功能[5]。

2 Vit D 与DKD 的相关研究

2.1 Vit D 可改善胰岛素抵抗

众所周知，Ι 型糖尿病主要是由于胰岛β 细胞严重破坏、胰岛素绝对不足所导致，2 型糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所导致的血糖升高。研究发现维生素D 的缺乏可能与胰岛素减少及胰岛素抵抗相关，维生素D 缺乏与炎症标志物增加有关，维生素D 的缺乏和胰岛素抵抗可能通过炎症发展[6]。维生素D 可以刺激胰岛素受体的基因表达,对胰岛素有调节和增强的影响[7]。Riachy 等[8-9]研究证实维生素D 可通过诱导A20 蛋白和下调fas 受体在mRNA 和蛋白水平上使人胰岛细胞免受细胞因子诱导的凋亡。Anand[10]等研究发现Vit D 可通过与胰腺β 细胞的维生素D 受体结合来调节胰岛素的分泌，从而改善胰岛素抵抗。

2.2 Vit D 抑制肾脏的纤维化

糖尿病导致的肾脏疾病，主要累及肾小球、肾间质、肾血管、肾小管等，肾小管损伤主要累及小管间质纤维化。研究表明[11]糖尿病肾病患者中转化生长因子(TGF-β)上调是肾脏致纤维化因子。实验表明血清1,25(OH)2D3 水平的升高可抑制TGF-β/Smad3 信号通路传导减少TGF-β 的表达，进而减轻小鼠的肾小管间质纤维化[12-13]。杨烨[14]等研究表明TGF-β 的表达与DKD 的病变严重程度相关，骨化三醇通过降低TGF-β 的表达，对DKD 有保护作用。

2.3 Vit D 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

RAAS 系统的激活是DKD 发生发展的重要机制，Deng X等[15]研究表明维生素D 通过抑制肾素,减少氧化应激和增加肾脏抗氧化能力。Vit D 是RAAS 系统的负性调节因子，Vit D 水平与血浆肾素及血管紧张素II 浓度呈负相关[16]。Vit D 具有抑制肾素生物合成的功能,维生素D 受体(VDR)敲除小鼠肾脏中肾素表达明显上调，VDR 的破坏将导致RAAS系统的过度刺激[17]。Vit D 与VDR 的结合阻断CRP 结合蛋白（CBP）在肾素上的作用，进而阻止肾素的转录，抑制RAAS系统[18]。张欣等[19]分析活性Vit D 可通过干扰环磷酸腺酐(cAMP)信号通路抑制肾素的基因翻译,Vit D 缺乏可刺激正常小鼠的肾素合增多，给与补充Vit D 后得到纠正。

2.4 Vit D 抑制肾脏系膜增殖

DKD 在肾小球的损伤主要是肾基底膜增厚，进而发展为肾基底膜硬化，最终发展成为终末期肾脏病。已经证实Vit D可抑制肾脏ɑ-平滑肌肌动蛋白和I 型胶原蛋白的，进而改善肾小球的损伤[20]。研究发现[21]当机体处于高血糖状态时，会导致肾小球系膜细胞增殖、肾小球的肥大及细胞外基质过度生成，也会增加 MCP-1 的表达增加，进而损害肾脏，而Vit D 可抑制 Th1 的炎症反应，减少TNF-α、IL-6、IL-2、IL-8、MCP-1 的表达，减慢肾小球硬化，减缓DKD 的发生发展。

2.5 Vit D 可保护肾脏足细胞

足细胞是肾小球基底膜上的固有细胞，保护肾小球滤过功能，足细胞损伤会导致肾小球滤过功能障碍，从而导致肾脏疾病的发生。周奕娟等[22]研究发现Vit D 可以减少蛋白尿产生及肾脏足细胞的损伤，补充VitD 制剂可以抑制足细胞中瞬时受体电位通道 C6 的表达，使足细胞趋于正常。蛋白尿患者肾小球滤过屏障中的硫酸乙酰肝素(HS)减少，Vit D 通过抑制足细胞中肝素酶的表达来实现对蛋白尿的保护作用的[23]。

2.6 Vit D 抗氧化应激作用

活性氧（ROS）主要维持机体的氧化还原稳态，当机体受到高糖刺激后，产生过多的ROS 可通过多种途径引起肾脏损伤。研究发现给DKD 大鼠补充骨化三醇后可增加肾脏抗氧化剂的mRNA 表达，表明VitD 可以减少氧化应激和改善肾脏损伤[24]。UCP2 是线粒体上的转运蛋白，可负性调节ROS 的生成，ROS 增高的同时UCP2 mRNA 及蛋白表达水平均也显著上调，而应用活性VitD 后，ROS 水平下调及UCP2 mRNA及蛋白水平均下降[25]。

2.7 Vit D 减轻抗炎反应

糖脂代谢紊乱引发的炎性反应是导致DKD 的一个重要机制，在DKD 过程中，巨噬细胞释放各种炎症趋化因子、细胞因子、促纤维化因子等，这些因子激活氧化应激导致肾脏损伤。赵雪千等研究表明Vit D 能通过调节巨噬细胞促使M1 向M2 转变，抑制趋化因子的生成，并通过NF-κB 途径、抑制炎性反应，降低DKD 的炎性标志物，减慢DKD 进程。Vit D 可以抑制TLR4 和NF-κBp65 的表达，减少了IL-6 和MCP-1 的分泌，证实Vit 可能通过TLR4/NF-κBp65 信号通路发挥抗炎作用[26]。

3 NAG 与DKD 的相关研究

2 型糖尿病患者确诊后应立即进行DKD 的筛查，早发现、早治疗对糖尿病肾病患者具有重要的意义，研究DKD 的相关发生、发展机制，及早防治，可以提高糖尿病患者的生存时间和生活质量。多数研究表明糖尿病患者中尿NAG 的升高主要受因为糖脂代谢的紊乱导致肾近端小管上皮细胞的损伤，且NAG 性质稳定，不易受其它因素的影响。尿NAG 与糖尿病的持续时间呈正比，可出现在微量白蛋白之前[27]。Khalid Siddiqui 等一项研究发现，NAG 被认为是与DKD 肾小管损伤的相关标志物，NAG 水平显著DKD 患者正相关，NAG 活性随糖尿病持续时间和DKD 的进展而增加[28]。糖尿病肾病的病变可累计全肾，包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等，在临床上主要以持续性蛋白尿和/或GFR（肾小球滤过率）进行性下降为主要特征，而尿NAG 是反映肾小管早期损伤的较敏感的指标之一,且与肾小管的损伤程度呈正比[29]。刘丽、杨亚兰等[30-31]研究显示很多2 型糖尿病患者在DKD 诊断之前已经出现了肾小管的损伤，且尿NAG 会随着ACR（尿白蛋白与肌酐比值）的升高而增加，可用来监测DKD 的病情变化。研究[32]显示尿NAG 活性与身体的缺氧、缺血状态有关，出现肾脏损伤时，肾血管痉挛导致细胞缺血缺氧，肾近端小管渗透性增加，导致尿NAG 增高。

4 结语

综上所述，DKD 是糖尿病微血管病变最严重的并发症之一，严重影响糖尿病患者存活率和生活质量，因此早诊断、早治疗以及预防与延缓DKD 的发生发展至关重要。对于维持糖尿病患者的血糖稳定及减少其并发症有及其重要的影响，DKD 早期适当的补充Vit D 是防治DKD 的有效措施，Vit D在DKD 的治疗方面仍需要大规模、多地区、长期性、前瞻性的临床及动物实验来探讨和证实。尿NAG 主要反映肾小管的功能，是糖尿病肾病早期诊断的敏感指标，已有大量研究表明Vit D 和尿NAG 分别与糖尿病肾病之间存在密切联系，而二者之间的联合检测是否能提高糖尿病肾病的灵敏度以及两者之间的关系还需更多的临床试验进一步的证实。