段莎莎，赵建国

（内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010010）

0 引言

骨骼是乳腺癌常见的转移部位，据统计乳腺癌复发转移患者的首发部位超过50%是骨组织，死于乳腺癌的患者超过70%会出现骨转移，这说明乳腺癌患者发生骨转移的概率极高。且出现骨转移的乳腺癌患者易发生骨相关事件(skelet al related events，SREs），骨相关事件包括骨放疗、病理性骨折、骨手术、脊髓压迫以及因骨转移造成的高钙血症。所以乳腺癌骨转移一旦发生会严重影响患者的生活质量，且降低患者生存期，而放疗作为一种局部治疗手段，可以有效的治疗进展中的乳腺癌骨转移患者，缓解患者疼痛症状，甚至达到完全缓解。控制骨转移病灶对乳腺癌患者长期保持良好的生活质量至关重要。有研究显示 ，在仅有骨转移的乳腺癌患者中 ，激素受体阳性组的中位生存期为65 个月，而HER2 阳性和三阴性组的中位生存期40 个月[1]。如上述所见，乳腺癌骨转移患者生存时间较长，所以乳腺癌骨转移的治疗显得尤为重要，乳腺癌骨转移患者的治疗主要以系统治疗为主，包括局部放疗、手术、内分泌治疗、化疗、双膦酸盐、靶向治疗、免疫治疗及其他支持性治疗，以达到缓解症状、抑制肿瘤生长转移和延长无症状生存期的目的。放疗作为一种有效的局部治疗骨转移病灶的方式，已经越来越受到广大医务工作者认可并得到广泛推广。本文通过查阅相关文献，现就乳腺癌骨转移的放疗进展做一综述。

1 放疗联合免疫治疗对乳腺癌骨转移的影响

随着免疫时代的到来，单纯免疫治疗已使部分患者获益，所以国内外学者不停考究免疫治疗联合其他治疗方式，以便扩大收益，而放疗作为一种局部治疗手段，它不但能通过损伤恶性肿瘤细胞DNA，造成细胞死亡。而且目前的相关研究进展表明，人体的免疫系统能够影响放疗疗效，具体体现在我们可以通过刺激或抑制免疫反应，来增强或降低放疗的局部杀伤效应[2]。同时，放疗也可以通过一定的途径对免疫反应产生作用，二者互为影响。放疗对肿瘤微环境的影响，特别是改变肿瘤血管环境，促使肿瘤内浸润淋巴细胞增多，增强免疫杀伤[3]。放疗也能诱导肿瘤释放特异性抗原，从而激活全身的抗肿瘤免疫应答。“远隔效应”就是在此基础上产生的，即局部照射后通过释放肿瘤相关抗原、引起全身抗肿瘤免疫应答，使得照射野外的肿瘤生长受到抑制。综上，与免疫治疗联合应用最早且最广泛的治疗方式就是放疗。然而，放疗对免疫应答的影响非常复杂，它既能增强免疫作用也能抑制免疫作用，譬如，放疗对肿瘤细胞和免疫细胞表面免疫检查点配体表达的影响，只有放疗上调PD-L1 表达时，才会增强抗PD-L1抗体的疗效，反知。而且不同的肿瘤类型、放疗分割模式也会影响该免疫应答的发生[4]。虽然放疗与免疫治疗联合可增强抗肿瘤免疫效应，但是在普通放疗时代，由于靶区范围较大，通常有较多的骨髓造血细胞被射线照射，导致放疗后骨髓抑制，减少外周血细胞的数量，特别是减少白细胞的数量，从而使放疗引起免疫抑制作用[5]。随着放疗技术的发展,精准放疗受到临床广泛关注，IMRT 引入调强技术,常规分割给予200 cGy/次，每日1 次，每周5 次，总剂量5000 cGy，可在保证相同靶区覆盖率的同时,降低 105%、110% 等剂量线所包括PTV 体积的百分率,靶区范围照射剂量更加均匀[6]。精准放疗要求靶区范围更加精准，局部病灶照射剂量分部更加均匀，危及器官限制照射剂量更加严谨，周围组织的放射损伤显著减少,放疗后骨髓抑制明显改善，对外周血细胞的影响则更加微弱，因此需要重新审视现代放疗对免疫反应的影响。

另外值得关注的是，在临床实际治疗中，对于临床一线工作者来说，最先关心的是通过何种治疗方式能够有效缓解晚期乳腺癌骨转移患者的骨痛症状，并且提高这部分患者的生活质量。放疗作为一种局部治疗手段，即使单纯局部放射治疗也可以快速、高效地缓解因乳腺癌骨转移引起的骨痛，可能的一种机制是放疗可以通过抑制正常骨细胞释放化学性疼痛介质，或者通过促进释放止痛性化学介质来发挥止痛效能，甚至达到疼痛完全缓解的可能，但分割方式、照射剂量不同，疗效方面可能存在差异[7-8]。

综上所述，放疗对免疫反应的影响及肿瘤自身免疫逃逸机制均具有复杂性，探讨乳腺癌骨转移的具体放疗分割模式及与免疫治疗联合的时序，是现阶段医学界面临的难题。目前早期的临床试验已收获一定疗效，但是广泛应用还有待于Ⅲ期临床试验结果，同时，联合治疗可能带来的潜在不良反应仍需深入研究。

2 立体定向放射治疗对乳腺癌骨转移的影响

立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）是一种新兴的放疗技术，与传统放疗分割方式不同，具有生物学效应高、不良反应发生率低的优势。根据治疗目的、肿瘤位置、肿瘤大小以及OAR 的耐受性决定放疗剂量，常用SBRT处方为30-45Gy/5F[9-10]。研究显示，中轴骨是乳腺癌骨转移的常见转移部位，对于乳腺癌椎体转移，SBRT 可以消除软组织、解除肿瘤转移导致的脊髓压迫、防止截瘫等高风险SREs。与手术相比，放疗对患者的基础体力状况要求相对较低，治疗毒性低，不同转移部位的治疗难度相仿。与常规放疗相比，SBRT 的止痛作用起效更快、疼痛控制更好、局部控制更持久。而且基于其单次剂量大，精度高的特点，相比常规放疗，立体定向放疗更能诱发远隔效应及机体抗肿瘤应答，与免疫治疗联合应用更具前景。然而，如何最大程度的诱发“远隔效应”以控制肿瘤，并减少治疗相关的不良反应始终是我们关注的焦点，在实际临床应用中，并非所有类型的肿瘤都能在联合治疗时获益，有关联合治疗时的最佳放疗剂量与分割方式、放疗靶病灶的选择、免疫调节剂、安全性等问题尚不明确。在肿瘤综合治疗的时代，SBRT 联合免疫治疗代表着一种新的治疗理念。

3 放疗在乳腺癌骨转移特点中的研究

乳腺癌作为一种内分泌型恶性肿瘤，激素受体阳性患者较激素受体阴性患者更容易导致骨转移的发生，对于激素受体阳性乳腺癌患者，内分泌药物治疗已经在全世界达成共识，放射治疗联合内分泌治疗乳腺癌骨转移可以显著提高患者的OS，改善乳腺癌骨转移患者的生存质量，减轻患者骨痛症状，甚至达到完全缓解。据统计，70%乳腺癌患者晚期可能会发生骨转移，乳腺癌骨转移骨痛发生机制可能是骨膜中存在痛觉纤维，骨转移病灶使正常骨膜伸展，痛觉纤维刺激痛觉传导；或者骨转移病灶浸润压迫周围神经并释放出致痛物质；再有转移肿瘤周围的肌肉紧张，增加疼痛感。放疗是临床上治疗乳腺癌骨转移瘤的常用方法，通过高能量放射线杀灭肿瘤细胞或延缓肿瘤细胞的生长和繁殖速度，使得转移肿瘤病灶缩小，促进愈合溶骨病灶的骨破坏，促进新生成骨形成，通过抑制致痛物质的释放等起到良好的止痛效果[11]。临床工作中，短程放疗和长程放疗均具有高效地止痛效能，但是有研究表明长程放疗往往具有更高的局部控制率[12]。放疗方式的选择需要根据乳腺癌骨转移患者的具体情况制定，如预计生存期较长的患者，疼痛症状复发率增加，故而更推荐长疗程放疗；短疗程放疗更适合复发性的疼痛患者[13]。

4 总结

乳腺癌骨转移的治疗目的在于预防并发症发生、减轻疼痛和改善生活质量。应采用多学科综合治疗（mulitiple department treatment，MDT）模式，制订个体化的综合治疗方案，以减少或延缓骨转移并发症或SREs 的发生，放疗作为一种局部治疗手段，在乳腺癌骨转移治疗中占据无法替代的地位，而放疗对免疫应答的影响具有复杂性，是一把双刃剑，它既能增强免疫应答，也能诱导免疫抑制，所以放疗联合免疫治疗成为了临床研究的重要课题。在临床实际治疗中，一定要根据乳腺癌骨转移患者的具体情况，制定个体化诊疗方案，精准放疗，合理调整用药剂量，以此取得理想的治疗效果。