毛三英，曾爱源

(桂林医学院，广西 桂林 541000)

0 引言

脑卒中已成为威胁人类健康的主要疾病之一，是全球第二常见的死亡原因[1]，全世界超过三分之二的中风死亡发生在发展中国家[2]，有调查显示，脑卒中于我国发生率高、致残率高，在我国致死性疾病中位居第一，发病率呈逐年增长的趋势[3]。脑卒中是一种急性脑血管疾病，急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死，是最常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%[4]。越来越多的证据表明，神经炎症过程在脑缺血的病理生理学中发挥关键作用[5-7]。有研究认为，外周血白细胞在发生急性脑梗死时，参与脑缺血部位的炎症浸润及炎症因子的释放，导致内皮细胞的激活伴随着粘附分子的上调，促进白细胞和血小板的滚动和紧密粘附。白细胞募集可能通过释放活性氧、蛋白酶和炎症介质而导致进一步损伤[8-9]，急性脑梗死发生时，白蛋白水平会降低，有研究发现白蛋白水平降低常被视为与营养不良、慢性炎症疾病和非创伤性脑损伤相关，为败血症的负性急性时相蛋白[10]，致使脑水肿、颅高压、血脑屏障的破坏，导致神经元的损伤。外周血中性粒细胞- 白蛋白比值（neutrophil to albumin ration NAR)目前尚未涉及脑血管疾病临床相关性。中性粒细胞-淋巴细胞比值( neutrophil to lymphocyte ratio ，NLR ) ，目前已有研究发现NLR 与急性脑血管疾病有关，并可预测急性脑梗死的预后、梗死面积、死亡率、神经功能恢复情况，具有敏感性及特异性。

1 NAR、NLR 与急性缺血性脑卒中

1.1 中性粒细胞参与急性缺血性脑卒中的机制

有研究显示，缺血性脑卒中一般因为神经组织的血液供应中断，兴奋性毒性神经递质的释放，而致脑细胞毒性水肿及细胞内酶的激活。颅内血液供应中断可致使细胞损伤和炎症反应的发生，脑卒中发生后数小时至数天内，有炎症反应。在实验卒中后不久(1-6 小时内)，缺血组织血管中的许多白细胞，主要是中性粒细胞附着在毛细血管后微静脉和毛细血管壁上。这可以改变并加剧已经缺血的大脑的血流量减少。然后，在接下来的6 到24 小时内，这些中性粒细胞就能走出血管壁进入局灶性缺血皮质。这些白细胞行为的改变是由炎症细胞因子、黏附分子和缺血性损伤脑中的趋化因子表达增加介导[5-6]。缺血损伤后数小时内，细胞因子和趋化因子水平的升高增强了大脑内皮细胞黏附分子的表达，促进了循环中性粒细胞和单核细胞的黏附和跨内皮细胞迁移。这些细胞可能积聚在毛细血管中，进一步损害脑血流，或渗出进入脑实质。浸润性白细胞，以及常驻的脑细胞，包括神经元和胶质细胞，可能释放促炎介质，如细胞因子、趋化因子和氧氮自由基，促进组织损伤的演变[7]。有研究调查表示中性粒细胞计数可作为脑卒中不良事件的预测指标[11]，中性粒细胞百分比可作为血流感染的预测指标[12]。

1.2 淋巴细胞参与急性缺血性脑卒中的机制

在脑卒中的免疫应答中，淋巴细胞也重要。Jander 等用免疫细胞化学分析了光化学诱导的大大鼠脑缺血模型，发现血栓形成后1-2 天，少量的T 细胞黏附到皮下血管和皮质血管，到第3 天时，大量的T 细胞浸润梗死中心的边缘区，第7天T 细胞数量逐渐达到峰值，同时说明T 细胞浸润发生在脑梗死后较晚的一段时间[13]。有研究表明不同的T 细胞亚型在脑卒中起着不同的作用。

1.2.1 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞

有动物研究证实CD4+T 细胞、CD8+T 细胞是介导脑卒中的炎症反应的主要淋巴细胞。Yilmaz 等用缺失淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B 细胞、IFN-T 细胞的小鼠与正常野生型小鼠进行脑中动脉闭塞部位炎性反应的研究，通过活体视频显微镜观察发现缺失淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B 细胞、IFN- T 细胞的小鼠较正常野生型小鼠白细胞和血小板粘附方面显著的降低。进一步说明了CD4+和CD8+T 淋巴细胞、IFN-γ 参与了炎症和血栓形成反应[14]。另有研究证实细胞毒性CD8+T 细胞可以通过分子诱导脑损伤释放 CD4+TH1 细胞，CD4+TH1 细胞分泌促炎细胞因子，包括白介素2 (IL-2)、白介素12(IL-12),干扰素γ（ IFN-γ）,肿瘤坏死因子α（TNF -α）,在缺血性脑血管疾病中起着重要的作用，CD4+ TH2 细胞能够通过分泌白介素4 (IL-4)、白介素5 (IL-5)、白介素10 (IL-10))、白介素13 (IL-13)起到保护作用[15]。也有研究证实IFN-γ 是NK 细胞和T 细胞产生的增强巨噬细胞和中性粒细胞杀菌活性的重要细胞因子，具有预防感染的作用。感染是导致急性脑卒中死亡常见的诱因之一，而全身细菌感染与局灶性脑缺血导致NK 细胞和T 细胞介导的免疫抑制有关[16]。

1.2.2 Treg 细胞

有研究显示T 调节性细胞(Treg)在控制自身侵袭性免疫应答中，主要通过协调效应T 细胞及分泌两种细胞因子（IL-10 和TGF-B），在病理或生理的机体中起着免疫应答的调控作用[17]。在脑卒中模型中发现调节性T 淋巴细胞(Treg 细胞)是脑缺血后炎症性反应的主要脑保护调节剂，调节性T 淋巴细胞通过调控脑梗部位的炎性细胞，包括小胶质细胞和T 淋巴细胞，它们分别是有肿瘤坏死因子(TNF- a)和干扰素(IFNa)的主要来源，Treg 细胞通过调控肿瘤坏死因子(TNF- a)和干扰素(IFN- a)，防止脑梗死的进一步扩大[18]。另有永久性局灶性脑缺血的小鼠模型，进一步说明了调节性T 淋巴细胞(Treg 细胞)具有免疫调控的作用，调节性T 淋巴细胞的耗竭会加重脑缺血损害，导致神经功能恢复延迟，主要与炎症因子TNF -α、IFN-γ 的 产 生 有关，而调节性T 淋巴细胞(Treg细胞)主要通过调控这两类炎症起到脑保护的作用[19]。有研究认为，外周血白细胞在发生急性脑梗死时，参与脑缺血部位的炎症浸润及炎症因子的释放，导致内皮细胞的激活伴随着粘附分子的上调，促进白细胞和血小板的滚动和紧密粘附。白细胞募集可能通过释放活性氧、蛋白酶和炎症介质而导致进一步损伤[8-9]。

1.3 白蛋白参与急性缺血性脑卒中的机制

血清白蛋白(HSA)是一种丰富的多功能非糖基化的血浆蛋白，它主要在肝脏中合成。在生理上，白蛋白负责维持胶体渗透压，并可能影响微血管完整性和炎症途径的各个方面，包括中性粒细胞粘附和细胞信号传导的活性[20],具抗氧化[21]、有维持凝血功能的必需成分，具有抗血小板聚集[22]、抗炎作用[20]，可保护微血管，降低血管通透性。Dziedzic 等研究发现血清白蛋白水平＜35 g/l 可定义为低白蛋白血症[23]，低白蛋白可延长脑卒中患者的住院时间、病死率及影响康复情况[24]。Gillum 等发现血清白蛋白水平＜4.2 g/dl 的白人男性和黑人似乎是中风死亡或发病的高危人群。年龄在45-64 岁之间65-74 岁时，血清白蛋白浓度为＞4.4 g/dl 的人与血清白蛋白浓度＜4.2 g/dl 的人相比，发生全脑卒中的风险显著降低[25]，Belayev 等发现白蛋白治疗局灶性脑梗死大鼠中平均降低了37%的血细胞比容，改善了神经功能，减少脑梗死体积和脑肿胀[26]。有研究发现中等剂量的白蛋白对局灶性缺血有强烈的神经保护作用[27]。Dziedzic 等发现预后不良患者血清白蛋白水平明显低于非预后不良患者，血清白蛋白水平仍然是不良预后的独立预测因子[28]。

综上所述，中性粒细胞增多、白蛋白水平的降低促进脑缺血部位炎症的发生，促进脑梗死进一步扩大，导致颅内水肿的发生、神经功能恢复的延迟，淋巴细胞的减少可以抑制脑梗死进一步加重。NAR、NLR 升高提示缺血性脑卒中的脑损伤部位炎症反应炎症及机体免疫抑制应答，提示脑卒中预后差。

2 NAR、NLR 与急性缺血性脑卒中

2.1 NAR 与其他疾病、急性脑卒中

NAR 可作为全身炎症和免疫反应的，可为恶性肿瘤（胰腺癌和直肠癌）患者的预后提供额外的信息[29-30]，近年有研究证实NAR 可作为败血症患者预后的评估[31-33]，也有研究认为NAR 可作为精神分裂症患者新的炎症标志物及对精神分裂症的诊断具有显著的预测作用[34]。近年有研究通过427 例支架植入术（CAS）患者，其中72 例(15.7%)发展为支架内再狭窄（ISR），结果证实术前NAR 升高可能是支架植入术（CAS）患者支架内再狭窄（ISR）的预测因子[35]。Cui 等认为作为ST段抬高心肌梗死患者住院死亡率的新预测因子[36]。目前国内外尚未涉及NAR 与急性脑卒中相关的临床关系。

2.2 NLR 与急性脑卒中

姜河等通过对93 例急性大血管缺血性脑卒中（LVOS）患者入院术前中性粒细胞计数和淋巴细胞计数、MRS 及NLR的相关性研究发现。较高的NLR 基线可以独立预测急性前循环LVOS 在EVT 后3个月的不良功能结局和症状性颅内出血（sICH），并且与病死率具有相关的趋势[37]。近年有研究通过307 例急性脑梗死患者分为预后良好组(195 例)和预后不良组(112 例)。入院时NLR 水平对急性脑梗死患者预后不良的诊断界值为2.84,其敏感度为69.6%,特异度为64.6%，即入院时NLR 水平＞2.84 时提示急性脑梗死患者预后不良的风险较大[38]。Sen 等研究NLR 可预测急性缺血性脑卒中的3 个月预后，纳入143 名急性缺血性患者。结果显示高NLR与急性缺血性脑卒中患者3 个月的预后呈负相关[39]。Tokgoz等通过151 例在症状出现24 小时内首次出现急性脑卒中患者。在Cox 回归分析中，梗死体积、NLR 和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是死亡率的独立预测因子。NLR 作为短期死亡率预测因子的最佳截止值被确定为4.81。NLR 值在最高的梗塞体积中显著高于最低的梗塞体积和中梗塞体积(P=.001)。结果证实住院时NLR 可能是急性脑卒中患者短期死亡的预测因子，与梗死体积无关[40]。

3 展望

NAR、NLR 相对于传统的急性脑卒中标志物具有廉价、简便的优点，在各医院均可开展，可被广泛应用。目前暂无研究NAR 与急性脑卒中的临床相关性研究。近年研究显示NLR 增高与缺血性脑卒的发生、脑卒中患者的梗死面积、神经功能缺损及死亡率呈正相关。相信随着NAR、NLR 的进一步深入研究，以便研究进一步的脑卒中的临床意义。