黎确，何世宇，钟双宇，黄嘉良

（桂林医学院临床医学院，广西 桂林 541000）

关键字：鼻咽癌；青少年；放射治疗；靶向治疗

0 引言

鼻咽癌在青少年群体中的发病率极低，是青少年当中一种罕见的恶性肿瘤。由于其局部晚期疾病的发病率高，其未分化的组织学及其与EB 病毒的密切联系使其不同于成人形式的疾病。NPC 青少年的治疗策略遵循为成人制定的指南[1]。作为主要治疗手段的放射疗法已被证明对青少年鼻咽癌有效，尤其是在早期阶段。随着放射生物学和靶区描绘的进步，放射治疗技术已经从二维放射技术发展到三维放射技术，然后发展到调强放射技术(IMRT)，这增加了肿瘤照射覆盖率，更好地保留了正常组织结构。目前临床上采用联合化疗和放疗(RT)的综合治疗办法，大多数儿科研究报告的总生存率超过75%[2,3]。但是，由于年龄的特殊性，在临床研究中年龄小于18 周岁的鼻咽癌患者往往未被纳入临床研究之中[4]。因此，目前对于这一特殊群体的最佳治疗方案仍不清楚，需要更多的临床依据来指导治疗策略的制定。青少年鼻咽癌患者作为一个特殊群体，具有自身的临床特征，如发病率低、并发疾病少、预后较好等。目前报道中提出在青少年鼻咽癌治疗中使用IMRT 的经验显示了非常高的局部控制率和较少的毒性反应[5]。本文现就青少年鼻咽癌的临床特征和治疗进展做一综述，以期为青少年NPC 患者治疗策略的选择提供一些参考依据。

1 青少年鼻咽癌患者的特点

鼻咽癌是少数儿童和青少年人的一种恶性肿瘤，发病率较低，在中国的发病率约为0.1% 至2.3%[6-7]。文献报道显示[8]，在20 岁以上的人群中，发病率与年龄递增呈正相关性，45～60 岁左右达到峰值，主要症状包括鼻咽肿块(32.3%)、头痛(21.5%)和鼻塞(15.2%)。除此之外，颈部淋巴结肿大也是常见症状，大多数青少年病例确诊时已经是晚期。

病理类型方面，大多数儿童鼻咽癌被归类为世界卫生组织(WHO)第三类未分化癌，并经常与EB 病毒感染有关[9]。张继军等人[10]对中国南方地区196 例儿童和青少年患者进行回顾性分析发现，与NPC 成人相比，NPC 儿童的组织学类型更为均匀，几乎都是自然杀伤细胞癌。免疫组化显示CK(AE1/AE3)、P63、CK5/6 和P40 的表达分别为100% (88/88)、93.2% (68/73)、84.1% (58/69) 和63.2% (12/19)。与成人 患者相比，所有病例显示相似的免疫表型，所有评估病例均显示CK (AE1/AE3)+/EBER+。这表明，青少年鼻咽癌参考成人鼻咽癌的治疗方案一定程度上具有相似的效果。

治疗效果方面，与成人相比青少年放化疗的耐受性更好，长期生存预后结局更佳。在N. LANCE DOWNING 等人的研究中[11]，青少年鼻咽癌的5 年总生存率（OS）为71%，成人鼻咽癌为58%(P=0.03)，差异有统计学意义，青少年鼻咽癌也显示出比成年鼻咽癌更高的无复发生存率趋势，青少年鼻咽癌5 年无复发生存率：69%，对比成人鼻咽癌：49%（P=0.056)。另有文献表明，青少年的总体预后比成年人好[12-13]。青少年鼻咽癌虽然确诊病例以晚期为多数，但具有较好的预后，个体化制定治疗策略对提高治愈率和长期疗效具有重要意义。有相关的文献发现，青少年鼻咽癌患者中长期治疗可能出现一系列不良反应和相关并发症，如口腔干燥、牙齿问题、耳毒性等表现较为明显[14]。因此，需要更多回顾性研究总结治疗经验和前瞻性青少年鼻咽癌治疗研究，为临床一线医生个体化治疗提供更有力的依据。

2 青少年鼻咽癌的治疗

2.1 放射治疗（RT）

由于鼻咽癌的放射敏感性和其深层位置，放射治疗是初始治疗的标准方案。根据相关文献报道显示，早期鼻咽癌单纯放疗的5 年总生存率高达95%[15]。从早期的二维放射治疗（2D-CRT）过渡到三维放射治疗(3D-CRT)，特别是调强放射治疗(IMRT)，代表了在NPC 治疗上的取得了突破性进展[16]。2D-CRT 、3D-CRT 利用两个对穿的侧野加或不加鼻前野，辐射整个鼻咽和颈部，直到达到最大耐受性；然后缩小或修改该区域以输送剩余剂量。这种技术的一个主要缺点是腮腺受到损害，但有利于试图提高肿瘤剂量。但2D-CRT、3D-CRT 的肿瘤控制率不高，远期毒副反应更明显，如口腔干燥[17]、吞咽困难、听力损伤、颞叶坏死及放射性皮炎等，目前该放疗方法在临床上已较少使用。IMRT 通过提高了肿瘤照射范围的覆盖率，可大幅度降低对靶区周围敏感组织的照射剂量[8,11]，进一步使患者获得更高的生存率，提高肿瘤的局部控制率，减轻放疗后出现相关的远期并发症。刘新伟等人的研究发现[18]，与使用2D-CRT 治疗的患者相比，青少年鼻咽癌患者经IMRT 治疗后，牙关紧闭症(27.3% vs. 3.6%，P=0.03)和口干燥症(37.9% vs. 10.3%，P=0.02)显著减少。考虑到放射治疗的高敏感性，以及IMRT 在NPC 患者中显示出较好的临床疗效，IMRT 广泛地取代了常规的二维和三维放射治疗技术[19]。虽然放射治疗技术的进步使得患者有更好的治疗方案，但青少年接受的放射治疗剂量与成人相当，考虑到改善依从性、良好的预后结局和晚期严重并发症的高风险，是否应该在保证有效治疗效果的同时，减少青少年治疗方案中的放疗剂量，以减少长期放疗毒性副作用，是未来值得肿瘤医生进一步探讨的方面。

2.2 化疗

化疗是鼻咽癌综合治疗中的重要组成部分，通过化疗增强了肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，及细胞毒性药物的全身效应以清除局部病灶及潜在转移灶。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，进行放疗加或不加辅助化疗长期以来一直是局部晚期鼻咽癌的标准治疗选择。相关的一系列临床试验证明，化疗可以进一步降低局部复发以及远处转移的概率，进而延长无病生存期（DFS）及总生存期（OS）[9,17]。因此，为了减少放射治疗的不良反应和增加临床疗效，对于中晚期的鼻咽癌患者，化疗联合放疗仍然是标准的治疗方案。现将化疗方法总结如下：

2.2.1 同步放化疗

根据美国国家综合癌症网络(NCCN)，与单纯放疗相比，大剂量顺铂同步放化疗后辅助化疗的生存率有所提高，并且仍然是的首选标准治疗方法。Puja Sahai 等人的研究中[20]，有36 名青少年患者在放射治疗期间接受同步化疗。该研究结果显示：在36 名患者中有7 名(19%)出现3 级黏膜炎的急性发病率。其余患者有1 级或2 级黏膜炎，3年总生存率为83.7%。在赵喆等人的研究[21]同样显示同步放化疗患者可获得较好的临床疗效，该研究入组95 例青少年鼻咽癌病例，其中21 名患者接受同步放化疗，在该研究的95 例治疗方案中，数据显示同步放化疗患者的完全缓解率最高，为90.48%，中位无进展生存期最长，达 106.80 个月（95% CI：89.10～124.50个月）。该研究表明，与单纯放疗相比，局部晚期青少年鼻咽癌患者进行同步放化疗有更好的局部局部控制率。癌症复发和远处转移仍然是导致治疗失败的原因。因此，未来进一步研究的方向是如何提高肿瘤的复发控制率以及降低远处转移的风险。

2.2.2 辅助化疗

辅助化疗可以进一步杀死放疗后残留的肿瘤细胞，从而提高治疗效果。常用化疗方案有：PF 方案（PDD+5-FU）、Carboplatin+5-FU、Paclitaxel+PDD(或Carboplatin)等。目前针对青少年鼻咽癌的临床研究中指出，局部晚期青少年NPC的主要临床治疗方案为同步放化疗联合（PDD+5-FU）的辅助化疗。青少年鼻咽癌辅助化疗人群和不同辅助化疗方案的选择是目前相关讨论的集中热点[16]。此外，从长期临床疗效来看，高剂量放疗对青少年造成相关的远期并发症更为常见，结合减少患者远期并发症考虑，为了达到更好的远期生存质量，适当减少放疗剂量，配合增加辅助化疗是一个值得进一步研究的方向。个体化制定治疗方案是摆在肿瘤医生的一个难题，仍需要更多的临床研究证实。综上所述，成人鼻咽癌的标准治疗方案是在同步放化疗的基础上加用辅助化疗。是否在青少年中沿用该方案则需要更多的临床试验验证治疗效益。

2.2.3 新辅助化疗

新辅助化疗即诱导化疗，其目的是在放疗之前先使用化疗，从而配合增强放射治疗的疗效。相较应用于放疗之后的辅助化疗，新辅助化疗具有早期清除微转移、缩小肿瘤体积、减轻放疗毒性反应和更好的耐受性等优点。在郭巧娟等人的研究中[22]，对95 名年龄小于25 岁的局部晚期NPC(Ⅲ-IVB期)患者进行了分析，所有患者均接受新辅助化疗。4 年的总生存率（OS）和无进展生存率(FPS)分别为90.8%和79.1%。毒性方面，最常见的急性毒性是黏膜炎、皮肤毒性和骨髓抑制，其中大多数发生在1 至2 级，3 至4 级急性毒性的发生率分别为20%、4.2%和14.7%。该研究表明，青少年鼻咽癌患者的治疗方案中采用新辅助化疗可获得较好的效益。虽然最有效的化疗方案及其在放疗中的适当时机仍有待确定，但越来越多的证据表明新辅助化疗可用于局部晚期疾病患者的治疗。

2.3 靶向治疗

无论选择放疗还是放化疗何种治疗方案，都无法避免因治疗引起的相关不良反应，因此需要进一步探索更多低毒性的治疗方法。为了减少患者治疗的不良反应以及远期并发症，分子靶向治疗现成为了肿瘤治疗的一个研究新方向。靶向治疗的作用机制是针对具有已知的靶向位点，进而特异性杀伤具有特定靶向位点的肿瘤细胞。目前在鼻咽癌中研究较多的靶点是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），针对这些靶点的药物在铂类治疗效果不佳的鼻咽癌患者中已显示出临床疗效。西妥昔单抗和尼妥珠单抗是目前国内外应用于鼻咽癌靶向治疗的靶向药物。

西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。目前的研究发现，EGFR 具有酪氨酸激酶活性，与表皮生长因子( EGF) 结合后可启动细胞核内相关基因，参与EGFR 通路的信号转导以调节细胞的生长、分化以及增殖。上游被激活的EGFR 将信号传导至下游信号通路，激活细胞有丝分裂及存活通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）通路。西妥昔单抗通过与配体竞争性结合EGFR，从而阻滞其磷酸化，达到抑制MAPK 及PI3K/AKT等通路的效果，最终造成细胞凋亡、增殖抑制、基质金属蛋白酶及血管表皮生长因子减少。此外，西妥昔单抗还可以通过介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤细胞[23]。在张梦萍等人的研究中[24]，转移复发鼻咽癌由西妥昔单抗加顺铂和多西他赛组成的诱导治疗与常规治疗方案相比，显著提高了应答率，尤其是CR(OR，60-74%；CR，3-7%)和同期控制(OR，47%；CR，3%)。这些数据表明，在诱导化疗方案加入西妥昔单抗可以提高患者生存率，改善预后。

尼妥珠单抗是一种针对表皮生长因子(EGFR)的阻断性单克隆抗体，通过特异性阻断EGFR 信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭性，增强放化疗的临床疗效[25-26]。目前已有相关的临床研究发现，尼妥珠单抗治疗联合IMRT 具有良好的临床效益，如抗肿瘤增殖、抗血管生成和促凋亡作用。王方正等人的研究[27]纳入39 名患者进行回顾性分析时发现，在接受尼妥珠单抗联合IMRT 治疗的方案中，患者的3 年局部无复发、区域无复发和远处无转移的发生率分别为92.1%、89.7%以及82.5%。此外，长期使用尼妥珠单抗(超过9 个周期)未导致3 级放射性黏膜炎(15.8%)的累积，并且在接受该治疗的患者中未观察到皮疹。在一项多中心随机对照研究中，在EGFR 表达的Ⅲ-Iva 鼻咽癌期患者中，诱导治疗联合尼妥珠单抗显示出比单独化疗更好的反应(77.8%对比63.0%，P=0.033)[28]。但在赵喆等人的研究中[29]，95 例青少年鼻咽癌患者被纳入研究，23 例患者在同步放化疗的基础上加入了靶向治疗。结果显示，同步放化疗联合靶向治疗相较同步放化疗均未显示出明显优势。综上所述，对于青少年鼻咽癌患者，把靶向治疗纳入治疗策略中是否有必要，仍需进一步的临床研究探讨验证。

2.4 免疫治疗

未分化型EBV 阳性的鼻咽癌通常与淋巴细胞密集浸润肿瘤间质有关[30]，因此是免疫治疗的一个有吸引力的靶点。免疫治疗的作用机制为通过肿瘤免疫，采用主动或被动方法改变肿瘤细胞或效应细胞的免疫学特征，从而改变机体自身的抗肿瘤免疫应答水平，以达到抑制、杀伤肿瘤细胞的目的[31]。这种治疗方法在 NPC 中有很好的发展前景，治疗方式主要包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和过继性免疫细胞疗法。鼻咽癌肿瘤疫苗是在EBV 的疫苗基础上，肿瘤疫苗不同于普通疫苗，它不是通过抗原特异性抗体的产生来起杀伤肿瘤，而是通过促进 EBV 特异性T 细胞的产生和临床反应来发挥作用[32]。疗效和毒性的利弊有待进一步研究明确。另一方面，针对鼻咽癌的免疫检查点抑制剂取得了突破性进展，在鼻咽癌的几项试验中免疫检查点抑制剂显示出活性[33-34]。目前在临床中应用较广泛的主要是针对PD-1 和CTLA-4 的抗体。PD-1 是由胞外区的IgV 结构域、疏水性跨膜区及胞内段组成的T 细胞上的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，其含有288 个氨基酸，其相对分子质量为55 000～60 000，是一种重要的免疫抑制分子[35]。在一项meta 分析中[36]，鼻咽癌PD-1抑制剂治疗，6 个月和1 年的无进展生存期分别为49% (95%置信区间40-58%)和25% (95%置信区间19-32%)。此外，当复发或转移性鼻咽癌患者接受抗PD-1 药物治疗时，1 年的总生存率为61% (95%可信区间49-72%)。这表明，局部复发或远处转移的鼻咽癌患者可较好的耐受抗PD-1 治疗。同样积极的治疗效果也在Ma Brigette 的研究中出现，27 名患者中有21 名患者在20 个月内出现了稳定至部分缓解的有益效果[34]。目前有关鼻咽癌的免疫治疗研究还在探索中，免疫治疗用于青少年鼻咽癌治疗的报道尚少，需要更多的临床循证医学证据以指导免疫治疗方案的制定，免疫治疗是未来鼻咽癌治疗不可忽视的方面。

3 小结

随着社会经济的发展，鼻咽癌的治疗需要日益增加。目前尚无青少年鼻咽癌的治疗指南，其治疗策略往往沿用成年人制定的指南，各个地区对于青少年鼻咽癌的治疗尚无统一标准方案。单纯放疗在Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌中，无论是青少年还是在成人都已经证实可以获得较好的疗效已经。在晚期患者的治疗中，为了减少放射治疗引起的不良反应以及远期并发症，联合同步放化疗、诱导化疗、辅助化疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗是一个值得进一步探索的方向。同时，青少年鼻咽癌由于年龄小、 发现时多已晚期，远处转移发生率高，因此在治疗时需针对青少年鼻咽癌患者的治疗方案应综合年龄、分期、合并疾病以及生物标志物等因素灵活制定治疗方案，对于有治疗指征的患者，应考虑治疗不良反应的远期影响，个体化的制定治疗方案。今后在青少年鼻咽癌治疗中，化疗方案的优化、治疗远期不良反应等方面仍然是一个难题，需要更多的临床试验为这一特殊群体提供更合理的治疗依据。