心血管疾病诊疗的新研究进展

2021-01-06李曌翔

世界最新医学信息文摘 2021年69期

李曌翔

（延边大学医学院，吉林延吉 133002）

0 引言

心血管疾病是影响心脏和血管的解剖结构和生理功能的循环系统疾病，其中常见的动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、冠心病、先天性心脏病、湿性心脏病等疾病正在我国居民中呈爆发式增长。本文立足于最新的心血管疾病流行趋势，从现行明确的成熟的疾病诱因出发，对心血管的潜在诱因与创新诊疗方法进行报道，希望能在心血管疾病的阻击战中占领时代新的制高点。

1 心血管疾病的流行现状

作为全球性疾病的心血管疾病（CVD），不仅在世界危重疾病发病率排行名列前茅，而且也是造成死亡的第一大原因。世界卫生组织发布的《2020 世界卫生统计》报告表明：在2016 年，4100 万的非传染性疾病死亡人口中，其中因心脑血管疾病死亡的人口约有1790 万[1]。CVD 是世界安全卫生问题的一项重大挑战，国内的CVD 发病率也是居高不下，死亡率更是占居民死亡率的40%。与发达国家（美国3 点亿人口中，8400 万的心血管患患者口）相比，以中国为首的近85%的发中国家CVD 发病率更高，是广泛的CVD 受累群体[2]。

现下，我国心血管疾病有着如下的流行趋势：患患者群广，死亡率高，发患者群年龄层级日趋低龄化，疾病构成愈发复杂。预估现在中国心血管疾病患患者口约有2.9 亿人次，心血管疾病死亡率在中国患患者口死亡率中占首位，并且出现明显的地域性分布：农村人口发病率为45.91%，死亡率达309.33/10 万；城市人口发病率为43.56%，死亡率为265.1/10万。[3]与此同时，心血管疾病的住院费用增长使得中国卫生经济体系负担日益加重。2016，中国心血管疾病治疗费用逾1000 亿元。而且自1980 年～2016 年住院费用呈增长态势，2016 年心肌梗死（AMI）次均住院费用达26056.9 元，年均增速可达7.12%[4]。如何更有效地防治、诊疗心血管疾病仍是横亘在现代医疗体系前亟待解决的问题。

2 心血管疾病新的危险诱因

CVD 的疾病进程一般十分之长，启动的诱因一直是医疗关注的重点，随着时代的发展，除现有的明确诱因：高脂血症、高血压、吸烟、继发于高血脂症的糖尿病、高胰岛素血症、甲状腺功能减退、肾病综合征、肥胖、体力活动缺乏等之外，新的诱因也被证明了与CVD 明确的相关性。

2.1 血清丙氨酸转氨酶

高水平的血清丙氨酸转氨酶（ALT）也是CVD 的潜在危险诱因，挪威大学的Bekkelund[5]对5413 名社区研究参与者进行了ALT 测量（其中2555 名平均年龄在60.4 岁的男，2858名平均年龄在60.6 岁女性）以多元logistic 回归分析对其中男女组别中ALT 与CVD 危险诱因（BMI、腰臀比、总/ 高密度脂蛋白胆固醇比）的相关性进行分析。在113 名男性、188名女性ALT 异常升高者中发现大多数CVD 危险诱因与男性ALT 呈正相关； BMI 与ALT 相关预测男性（P=0.047）、女性（P=0.001）的CVD 发生率显示出明显的相关性，尤其是与BMI 呈正相关。

2.2 空气污染物

空气中污染物尤以近年来的雾霾对人体健康的危害受人们关注，其中的PM2.5 在心血管疾病的诱发及启动中发挥的作用已被广泛证实[6]。XihaoDu 等人对PM2.5 中的五种主要成分：有机物、碳黑、硫酸盐、硝酸盐、铵态氮与CVD 的亚临床结果的关系进行了研究[7]。该研究借以2017 年-2019年3 月参加相关空气污染调查的5852 名中国成语人的全国调查，以卫星的地域性分析PM2.5 暴露量，以多变量回归模型分析了多种主要成分与受试者血压、空腹血糖、心电生理特性的相关性。结果表明长期暴露于PM2.5 对相关监测指标的水平升高显著相关（可信区间为95%，P<0.05，差异统计有效）可作为PM2.5 在CVD 诱发中是潜在危险诱因的有效证据。

2.3 环境温度

广泛的流行病学研究中表明环境温度（高温/低温）增加CVD 中的死亡率，并以死亡计数评估其在CVD 进程中的相对危险度。胡建雄等人[8]以2006-2017 年中中国364 个地区的CVD 死亡数据和同期气象数据计算日均年寿命损失（YLL），并以滞后非线性模型和元回归分析了温度与YLL 率之间的关系。结果显示，高温、低温显著增加了心血管疾病的YLL 率，且冷比热的作用更加明显。并且相较而言，脑血管疾病在非最佳温度引起的CVD 总YLL 率最高（47.17%），平均来说尤菲这是温度导致的每CVD 死亡生命损失为1.5 年（95%CI：，1.43 年/1.99 年）。单纯温度对于CVD 诱发虽已阐明，但上述反映的数据说明温度对于既患CVD 患者有其作为独立诱因的临床价值。

3 心血管疾病新的诊断手段

3.1 新的脂质标志在临床中的应用评估

鞘脂类被广泛认为是细胞膜的惰性成分，其广泛的生物功能使其成为重要的生物活性分子。其中的神经酰胺（Cer）能够通过促进炎症反应介导的动脉粥样硬化（AS）的过程，加快LDL 向血管壁浸润及在相应泡沫细胞和斑块中的积累，在心脏代谢紊乱包括（AS 与心衰）的机制阐述上有着重要的意义[9]。在临床的CVD 风险评估中不同的神经酰胺中独特的种类（特别是Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0),Cer(18:1/24:1)）对心血管疾病的评估的特异性让我们看到了Cer 作为未来心血管疾病的独立预测因子的巨大潜力[10]。在Laaksonen 的研究中[11]，Laaksonen 表明根据Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0)和Cer(18:1/24:1)及其与Cer(18:0/24:1)的比值预测冠心病稳定患者死亡的概率灵敏性超过LDL-C。

最近的研究提出了基于原有的Cer 评估基础之上，合并神经鞘髓（SM）来进一步评估CVD 风险体系的一鞘脂类CAD（SIC）风险评估体系[12]（包括：二氢Cer(d18:1/18:0)，Cer(d18:0/18:0)，Cer(d18:1/22:0)，Cer(d18:1/24:0)，SM(d18:1/24:1)，SM(d18:1/24:0)，SM(d18:1/18:0)，神经鞘氨醇等），且SIC 的临床风险评估优于传统的LDL-C 评估体系[12]。

3.2 皮肤自身荧光的临床应用

在CVD 的临床进程中心血管疾病常为糖尿病患者的并发症，且相应的血糖参数也常被认为是CVD 发展进程的一个危险因素。在相关的糖尿病伴发CVD 的研究中，晚期糖基化终末产物（AGEs）伴随疾病进程逐渐积累，其中包括大量的非酶促的蛋白质、脂质的糖基化反应。这些AGEs 与组织蛋白在体内交联可导致血管舒缩活性下降、功能受损，血压下降；与特定受体结合在之后被动脉壁的摄取在AS 的发生发展进程中起到了关键性的作用[13]。现有研究表明测量皮肤荧光（SAF）可评价AGEs 的体内积累，通过此无创的检测方式检测Ⅱ型糖尿病患者SAF 水平可以有效预测其心血管疾病的发生与死亡率[14]。在Boersma 的生命队列研究中，对2349名Ⅱ型糖尿病患者的相关生命队列随访数据使用基线SAF 测量值分析（其中2071 名患者在SAF 基线时未患CVD）。在相应回归分析中SAF 与CVD 事件或死亡率密切相关（OR2.59，95%CI，2.10-3.20，P<0.001）[14],且在Ⅱ型糖尿病患者的亚临床CVD 病程监测中SAF 的预测效果较传统的胆固醇与高血压指标更为优异。

3.3 胞外DNA 的临床应用

细胞外DNA 或称游离DNA（cfDNA）是高度碎片化的双链DNA。在正常生理条件下，可在血液、尿液、脑脊液等体液中广泛存在并自由循环。现有研究表明cf DNA 的增加是由于运动、年龄增加及病理条件（包括高血压、AMI 等心血管疾病）[15]。导致cf DNA 释放到血液的可能原因有两种：1.坏死或凋亡引起的细胞破裂。2.囊泡运输引起的主动释放。cf DNA 也包括循环线粒体DNA（mtDNA），而mtDNA 则在心肌细胞炎性损伤中起着重要的指向作用。在Zemmour 的相关研究中[16]，心肌梗死后的群组与健康组相比较cfDNA 增加了50 倍，在评估释放时，心肌梗死患者在干预前（胸痛发作后0.2h）与健康个体相比较cfDNA 显著升高（ AVC=0.8117，P<0.001）,在12 天后cf DNA 回归到基线水平,而传统标志的肌钙蛋白仍处于高水平状态。cf DNA 临床评估相较于传统评估可能更具优越性。

4 新的治疗手段

4.1 纳米生物反应型疗法

作为针对CVD 的纳米医疗，是指应用各种纳米材料（如聚合纳米颗粒、纳米胶囊、无机或纳米金属材料）整合相应的炎症反应敏感的材料制成载体运载治疗药物，经由循环特异性释放，高效作用于病变组织的医疗技术。由于设计的纳米载体能够把靶向追踪血管中的炎症部位，同时具有高度控制药物释放的性能，因而在实现的心血管精准治疗上具有极大的潜力。宋锦璘等人[17]开发了基于功能环寡糖的ph 值和活性氧（ROS）响应的纳米颗粒用于CVD 的亚临床研究，在相关的实验中以球囊血管形成术的损伤大鼠模型为对象，针对模型动物血管损伤所造成的炎性反应中酸中毒和活性氧的升高，用不耐酸的环糊精材料和对ROS 敏感的糊精材料整合而成的纳米材料来运载药物，治疗大鼠。在治疗中相应的纳米运载药物表现出了优异的靶向性，有效减轻了炎症进程，缓解了病症。值得我们注意的是以PH 和ROS 作为CVD 的炎症反应靶点来治疗，可能靶向精确度略显不足。但相较于传统方法，纳米医疗具有其明显的优越性。若选择高敏感c 反应蛋白（hsCPR）黏附分子（VCAM-A）等更具有靶向性的CVD分子来制备纳米载体，可能实现对CVD 的精确打击。

4.2 个性化膳食结合运动的治疗方法

1969 年世界卫生组织首次提出了运动处方一词。之后，许多康复运动应运而生，康复医疗也发展出了自己独特的治疗体系。20 世纪后期，许多发达国家提倡以处方式运动来作为CVD 的治疗核心来应对CVD 的发生。在临床实践中，这些康复治疗不仅降低了药物对患者的负担，同时增强了患者的体质，改善其代谢水平、心脏功能，产生积极的血流动力学影响[18]。与之类似的替代性疗法还有膳食疗法，得益于我国独特的中医文化，药同源疗法也多次应用在中医处方中。

在最近的研究，Renzo 等人[19]于2018 年5 月至2019 年7 月对52 名患有原发疾病且未服药控制的女性进行了地中海个性化饮食疗法，将患者分为超重、肥胖组，体重正常组，以德洛伦佐公式估算其基础代谢率，为每位受训人员开出个性化医学博士处方：每日碳水化合物占总千卡数的55%，蛋白质占总千卡数的20%（>50%源于蔬菜），脂类占总千卡数的25%（饱和脂肪酸<10%，10%多不饱和脂肪酸（PUFA），3：1 比例中n-6/ n-3 的PUFA 比例，15%的单不饱和脂肪酸，<1%的反式脂肪酸），25 克纤维。经过饮食和运动疗法的受试者体重减轻，身体成分重塑，风险指标（TG/HDL，LDL-c/HDL-c，AIP，PLR 等）明显下降[19]。如今，许多天然植萃成分在其相关次级代谢物正引起越来越多的消费者兴趣，最近的许多报道中，通过分离和结构阐明某些天然化合物（来源于植物和真菌），讨论了这些生物活性分子预防和治疗CVD 的可能性[20]，而其中的酢浆草（含黄酮类化合物1-9）、地衣（含阿卡诺苷，过乳酸，植酸）、银杏（含银杏酸，檀香酸）在我国有着悠久的食品材料的记录，该食疗结合运动疗法在我国CVD的防治中有着极大的开掘潜力。

4.3 CVD 的研究展望

智能化医疗，智能化的心血管疾病诊疗仍处于早期的开发状态，但其潜力毋庸置疑。智能化学习模式依托于远程医疗监测设备，能够精确分析、统筹区域性的普遍和特异性大数据资料，如病理诊断数据、体质数据、已知的心血管疾病的危险诱因、遗传学、蛋白质组学数据信息，便于及时筛选出心血管疾病的高危人群。在健康中国规划中，应进一步推进人工智能在CVD 诊疗中的应用，实现标准化、多样化、具体化的数据AI 技术支持。

基因治疗，现实的临床实践中，由于基因的复杂庞大的组态体系，成熟而精准的基因治疗很难在临床利益上取得长足发展，且与CVD 相关的直接治疗成果难以直接以药物与介入式治疗技术在基础医疗上进行普及，但基因治疗的深入研究可以解析出CVD 的“本质”，是未来研究的导向。在药物研究上，药物基因学以相应的功能基因组学和分子药理学作为基础，能从信号转导蛋白基因、药物作用受体基因、药物耐受基因多态性结合药动、效、药理机制，更加精确的把控个体受于不同药物的影响。在未来，随着基因组学的深入研究，我们能够对CVD“劣根性”实现精准打击。