刘彬，罗京，徐鹏远

(昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650101)

1 胆固醇结石形成机制

随着人们生活质量改善以及膳食模式的变化，胆石症患者逐年增加[3]。胆固醇结石形成机制较为复杂，尚未完全了解其具体致病机制，目前已知主要有以下几种机制。如胆固醇超饱和和热力学失衡、胆囊运动功能障碍、胆固醇代谢紊乱代谢紊乱综合征、微泡稳态失衡与动力学失衡、肠道菌群失调等等，有研究表明，载脂蛋白基因、三磷酸腺苷结合盒转运体基因、胆囊收缩素A受体基因等基因与胆囊结石的成因也具有很大关系[4]。胆石症的形成与饮食、生活习惯、性别差异也有一定关联。现就上述主要机制进行综述。

1.1 饮食

随着人们生活质量改善，膳食结构发生改变，胆石症的发病率有所增加，主要以胆固醇结石为主[5,6]。多国大型流行病学研究证实胆石症与高热卡、低营养、低纤维饮食和缺乏微量元素这种饮食方式息息相关，饱和反式脂肪酸摄入过量可能导致胆石症形成[7]。有研究表明鞘磷脂的摄入会影响胆固醇的热力学活性，使得胆固醇在肠道的吸收减少，继而影响结石的形成[8]。

1.2 性别因素

性别差异可能导致胆石症患者血脂水平差异，其原因可能为女性较高的雌激素水平可增加胆汁中胆固醇浓度，并且抑制胆汁酸自身活性，发生胆汁淤积，这是胆石症形成的关键环节之一[9]。

1.3 胆固醇超饱和和热力学失衡

胆固醇超饱和、成核因子致微泡稳态失衡、胆汁纤溶系统紊乱是目前胆固醇结石形成极为重要的环节[10]。胆汁酸和磷脂是脂溶性胆固醇的重要载体，胆固醇与之结合后会形成微胶粒以及微泡来保持溶解状态，避免析出[11]。胆盐-胆固醇-磷脂三者可以相互聚合，聚合后形成一种特殊微胶粒，而胆固醇与磷脂结合形成一种特殊的复合微泡，这样形成的微胶粒和复合微泡可以互相转换同时也可以保持动态平衡。并且，胆汁酸盐和磷脂对胆固醇溶解度有限，胆固醇浓度过饱和则析出，成为胆固醇结晶。胆固醇相对过多或胆汁酸和磷脂过少，导致胆汁成分比例失调，这是胆固醇结石形成的重要因素[11]。

1.4 胆囊运动功能障碍

胆囊收缩功能离不开迷走神经肝胆支的支配[12]。在胃切除术后若损伤迷走神经肝胆支，胆囊收缩功能障碍，促胆结石形成[13]。在对动物行胃切除手术时保留动物的迷走神经肝胆支与未保留迷走神经肝胆支的动物相比胆囊结石的发生率明显要低[14]。因此我们在对患者行胃部手术时尽量避免对迷走神经肝胆支的损伤，保证患者胆囊功能的正常，降低胆石症发生几率。

1.5 胆固醇代谢紊乱

肝脏功能代谢与人体内正常的胆固醇的代谢与合成、分解、吸收、转运等相关代谢步骤密不可分。(1)机体内乙酰辅酶(Acetyl-CoA)经多步反应后生成胆固醇，他汀类药物通过降低胆固醇合成的限速酶活性，从而减少胆固醇的生成[15]。(2) 胆固醇7α-羟化酶 (cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1) 活性可降低体内胆固醇浓度，机体内的胆汁酸是胆固醇的分解产物，参与胆汁酸肠肝循环[16]。(3) 此外，抑制胆固醇在体内的吸收，同时加速胆固醇的代谢排泄来降低胆固醇在胆结石患者体内的含量。此外，胆固醇在肠道吸收和转运主要由核受体家族成员肝脏X受体(LXRs)调控，胆固醇回收、运输、和排出相关基因的表达离不开激活的LXRs[17]。

1.6 代谢紊乱综合征

患者自身机体代谢的紊乱导致体内生成的胆固醇较前增加，由于胆固醇增加使得体内的胆汁酸生成过程也受到相应的抑制，这就使得胆固醇在机体内的绝对含量增加，胆固醇结石患病几率也相应增加[18]。此外，胆囊息肉和胆囊结石的发生也密不可分，这是因为胆囊内多余的胆固醇结晶会在胆囊内部粘膜表面附着[19]。有研究表明，瘦素水平变化可以调节胆汁各组分占比，可降低胆固醇结石的发生率[20]。因此，代谢紊乱影响了胆固醇的正常代谢进程，而胆固醇代谢异常也可反过来影响机体的整体代谢进程，这种调节机制影响人体内胆固醇的总含量。

1.7 微泡稳态失衡与动力学失衡

单层微泡与胆汁酸结合后生成微胶粒，这是胆固醇的稳定载体。胆汁中的胆固醇占比过高，两种载体占比相对较低，单层微泡转变成容易破裂的复合微泡，并释放其内部的胆固醇，胆固醇占比增高，容易析出结晶。胆盐可以调节单层微泡与微胶粒之间的动态平衡，在胶粒状态下，胆固醇会以相对稳定的状态存在于胶粒中，通过微胶粒使胆固醇得到有效的溶解，不易析出[21]。同时，微泡也是胆固醇结晶析出的场所之一，并且存在于微胶粒中的胆固醇不会直接聚合形成胆固醇结晶。微泡的存在使得胆汁中多余的胆固醇也不容易析出形成结晶。胆固醇过饱和状态仅仅是胆固醇结石形成机制的冰山一角。可能其他的促成核因子也参与了胆固醇的结晶、析出过程[21]。目前已公认的促成核蛋白包括包括刀豆凝集素A结合蛋白和非刀豆凝集素A结合蛋白[22]。抑成核蛋白则包括磷脂酶A2、载脂蛋白A1以及胆汁分泌性IgA等等也参与成石过程[23]。促成核与抑成核蛋白拥有疏水性和亲水性的特性，可调节微泡和微胶粒的稳定性，还可以干扰微泡和微胶粒对胆固醇的溶解，即促成核与抑成核作用。也有研究表明凝血激活失衡、胆固醇相关蛋白也与胆固醇结石的发生有着密切的关系[24]。但对凝血激活失衡及胆固醇蛋白这两种机制尚未形成统一认识。

1.8 基因

在1995年胆石症基因-Lith1首次进入人们对视野，后陆续发现载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)基因，三磷酸结合盒(ATPbindingcassette，ABC)转运基因；ABCG58基因及线粒体基因都与胆囊结石的形成密切相关，就目前发现的基因致病而言，胆石症可能是多个基因相互作用的结果，这也为阐明胆囊结石发病机制的基因层面提供新的思路，未来可能在基因方面进行调控，减少胆囊结石的发病率[4]。

1.9 肠道菌群失调

近年来，微创内镜保胆取石术在我国逐渐普及，该术式可对符合手术标准的患者保留健康的胆囊[25]。胆囊切除术后患者患肠癌的风险增加，这可能是胆囊切除术后胆汁直接暴露并且长期刺激肠道所导致[26]。肠道微生物对人类极为重要。例如，人体粪便中的细菌数量可达1×1013～1×1014个/g。在胆石症患者肠道中的微生物种类达500 种以上[27]。肠道微生态失衡会引起许多急慢性疾病的发生和发展[28]。菌群结构与稳态可以调节肠道胆汁酸总含量及成分变化，而胆汁酸在机体内的代谢合成也受菌群变化的调节[29]。肠道菌群的结构与组成受多种因素的影响，比如在胆囊切除术后，肠道的菌群变化明显，其中拟杆菌门显著增加。因此，粪便胆汁酸的含量可能反映了与胆囊结石形成相关的异常胆汁酸代谢，而不是胆囊结石形成之后的症状。胆囊切除后，进入肠道的初级胆汁酸转变成次级胆汁酸，反复的刺激肠道使得结肠的上皮细胞出现不典型增生，这与结肠癌的发生有关。有研究发现，直肠癌患者肠道中拟杆菌门细菌也同样增多，这说明肠道菌群、胆汁酸和肠道之间的相互作用与结肠癌的发生有着密切的联系[30]。在啮齿动物中，更高浓度的胆汁酸在结肠内增加大量的厚壁菌门的一些成员，特别是7α-dehydroxylating物种[31]。但拟杆菌门和其他厚壁杆菌物种的丰度会相对下降[32]。对胆囊切除手术前后肠道胆汁酸和肠道的菌群进行了对比分析。胆结石患者术后粪便肠道胆汁酸的总浓度更高，但是粪便胆汁酸的组成却没有变化[6]。微生物的多样性反而降低，同时肠道内有益菌属Roseburia减少，未培养的Oscillospira菌属富集。而Oscillospira的增加似乎得益于肠道中胆汁酸浓度的增加，而这一微生物增加是否是胆结石形成的标志物之一以及对肠道菌群整体构成的影响需要我们进一步研究[33]。此外，在啮齿队伍模型中，Roseburia的增加与饮食诱导的肥胖的保护相关，并且对farnesoidX受体(FXR)有依赖性。重要的是胆汁酸是FXR的配体，已知其通过该受体对肠道上皮完整性和代谢产生有益结果。尽管胆结石患者体内胆汁酸水平较高，但是这些FXR介导的并且依赖于Roseburia的代谢途径在胆结石患者体内可能缺乏。

2 讨论小结

目前胆石症具体发病机制依然不明确，为多因素相互作用的结果。如胆固醇超饱和和热力学失衡、胆囊运动功能障碍、胆固醇代谢紊乱、微泡稳态失衡与动力学失衡、肠道菌群失调等等，基因也参与了胆石症形成过程，如载脂蛋白基因、三磷酸腺苷结合盒转运体基因、胆囊收缩素A受体基因等。最近的研究表明肠道菌群与胆石症的发生于发展有着巨大关联，肠道菌群失调可能是胆石症形成的原因之一，而非胆囊结石形成之后的结果。因此，我们是否能够通过运动，改变饮食方式以及药物来调控肠道菌群，从而降低胆囊结石发病率？或者是降低“保胆”患者术后结石再发风险？其中肠道菌群致胆囊结石的具体机制仍然不清，这也是我们今后的研究重点之一。只有深入了解胆石症致病机制，才能最大限度的控制胆固醇结石的发生。