刘甜，刘世平，谢坤霞

(延安大学附属医院儿科二病区，陕西 延安 716000)

1 rhGH 在生长激素缺乏症(GHD)治疗中的应用

GHD是导致儿童身材矮小、终身高低于同龄儿的一个常见病因。1985 年美国FDA 批准rhGH 用于治疗生长激素缺乏症，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢组在1998 年曾提出将rhGH应用于临床中， 2008 年制定并发布了矮身材儿童诊治指南，rhGH正式应用于GHD 儿童，分别有粉剂和水剂两种，水剂治疗效果稍好，治疗剂量范围较大，需根据个体进行调整，GHD 儿童国内推荐剂量为0.1-0.15U/(kg.d)，每晚睡前皮下注射1 次，疗程根据患儿情况而定，一般不少于1 年[1]。至今，国内外多数学者对rhGH 治疗GHD 患儿疗效进行了分析，均发现治疗越早，效果越好，而且治疗第一年身高增长最明显，短期可以明显增加患儿生长速率，长期可改善患儿终身高。但不少人认为目前rhGH 剂型均为注射剂，且需每晚睡前皮下注射，给家属及患儿带来不便，因患儿无法长期配合或家属繁忙等原因会造成漏打，导致依从性下降从而影响治疗效果，希望能够尽快改良剂型或有长效剂型的诞生。

目前，国外有关长效生长激素(LAGH)方面的研究及报道较多。55 名具有生长激素专业知识的国际科学家，包括儿科和成人内分泌学家、基础科学家、监管科学家和制药行业学者，于2016 年中旬左右召开了研讨会，讨论有关LAGH 的试验设计、有效性和安全性等方面重要问题。回顾当前文献中的知识差距，通过分组协商、讨论、修订初稿、审查等一系列工作，最后得出一致结论：LAGH 化合物可能代表了每日注射生长激素的进步，因为它更方便，药效学特性也不同，在提高患者依从性，也可以改善效果[2]。这就要求我们要在原有rhGH 基础上，通过一系列研究，监测LAGH 制剂对于治疗GHD 患儿的影响，包括疗效、生活质量和安全性评估等多方面内容，为LAGH 未来在GHD 患儿中广泛、安全、有效应用做铺垫。

对此，Miller BS、Velazquez E,、Yuen KCJ 三位学者就国外有关LAGH 制剂的研究进行了分析，发现多种LAGH 制剂目前正处于不同的发展阶段，不同研究中心LAGH 制剂不同，大致可分为仓库制剂、聚乙二醇化制剂、非共价白蛋白结合生长激素和生长激素融合蛋白等，但目标均为将其注射频率从以往的每天一次减少到每周或者双周或一次，甚至每月一次。多数研究表明，使用LAGH 后，血清生长激素和胰岛素样生长因子-I 水平的峰值和谷值因LAGH 作用的机制不同而不同，一些LAGH 制剂的随机对照临床试验报告称，与每日使用rhGH 相比，其在改善GHD 儿童的生长速度和身体成分方面并不逊色，而且在短期治疗期间没有重大的LAGH 相关不良事件的报道[3]。这就表明，LAGH 对于改善GHD 患儿身高方面作用毋庸置疑，但不排除长期使用存在不良反应可能，这就需要我们通过长时间治疗、通过研究来发现。Yang Y, Bai X 等学者进行了荟萃分析，旨在评估LAGH 替代rhGH 疗法对GHD 患儿的疗效和安全性。他们在Medline、Embase 和Cochrane 中心对照试验登记册中检索了随机对照试验，通过随机效应模型，最终纳入7 项相关研究。荟萃分析发现，高剂量LAGH 与每日rhGH 在身高速度方面无显著差异(平均差异(MD)=-0.10，95%可信区间，-0.79 至0.60，P=0.79)。此外，身高标准偏差评分(Ht SDS)无显著差异(MD=-0.07，95%可信区间，-0.18 至0.03，P=0.17)。在安全性评估中，高剂量LAGH 与每日rhGH 之间的不良事件发生率无显著差异(OR 1.42，95%可信区间，0.65-3.11，P=0.38)[4]。这就表明没有证据支持LAGH 与每日rhGH 的效果有差异，两者不良事件发生率也无明显差异。未来需要更多的以高剂量LAGH 治疗安全性为重点的研究，以保证LAGH 在临床应用中的安全性。

目前，LAGH Somapacitan 是一种正在开发中的长效、可逆的白蛋白结合生长激素衍生物，Otsuka F, Takahashi Y, Tahara S 等在成人GHD 患者中做了研究，发现每周一次的Somapacitan或每日一次的rhGH，具有类似的安全性及有效性[5]，但用于儿童GHD 中安全性及有效性，待更多试验进行证实。近十年来，国内学者就长效聚乙二醇化重组人生长激素(PEG-rhGH)性质、活性、作用、药代动力学等多方面进行了大量研究。2017 年，Luo X, Hou L, Liang L, Dong G, Shen S 等多名专家就每周一次PEG-rhGH 与每日一次RhGH 治疗儿童GHD 的疗效和安全性进行了评价，设计II 期和III 期研究，多中心、开放标签、随机对照试验。来自全国6 家医院的108 例未经治疗的GHD 患儿和343 例GHD 患儿分别进入II 期和III 期研究。Ⅱ期研究患者按1：1：1 的比例随机分为3 组，分别为每周1 次(0.1 mg/kg/周)、每周1 次(0.2 mg/kg/周)、每日1 次(0.25 mg/kg/周)，疗程均为25周。在第三阶段研究中，患者被随机分成2：1 的比例，每周一次PEG-rhGH (0.2 mg/kg/周)、每天一次rhGH (0.2 5 mg/kg/周)，为期25周。两项研究的主要终点都是治疗结束时身高速度(HV)的增加。其他与生长相关的参数、安全性和依从性也被监测。Ⅱ期研究确定了PEG-rhGH 的初步疗效、安全性和推荐剂量。在III 期研究中，结论显示PEG-rhGH 治疗的患者在治疗结束时 的HV 增 加( 从2.2 6 ± 0.87 cm/ 年 到13.41 ± 3.72 cm/ 年)明显高于每日rhGH(从2.2 5 ± 0.82 cm/年到12.5 5 ± 2.99 cm/年)( ＜ 0.05)。不良事件发生率和治疗依从性在两组之间无可比性[6]。这就证实了PEG-rhGH 0.2mg /kg/周，连续25 周治疗GHD 安全有效，不逊色于每日1 次rhGH。对此，2019 年，Qiao y, Wang Z, Han J, Li G 四位专家进行了为期更长24 个月的随访研究，评价其疗效及安全性，并且与每日应用rhGH 治疗两年的疗效和安全性进行比较。在此项研究中，98 名患有GHD 的儿童(PEG-rhGH 组、rhGH 组各49 名儿童)参加了这项单中心、前瞻性、非随机队列研究。在整个治疗过程中测定身高、身高SDS、身高速度(HV)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、骨龄(BA)和不良事件。经过2 年研究，结果发现两组HV 均较基线显著升高，但差异无显著性(P＞0.05)，得出同样结论：PEG-rhGH 替代疗法治疗小儿rhGH 安全有效。在生长激素缺乏症儿童中，坚持每周一次的PEG-rhGH 治疗优于每日一次的rhGH 治疗[7]。但目前，每周一次的PEG-rhGH 是临床用于中国儿童GHD 患者的长效生长激素制剂，但未完全进入市场，国内治疗GHD 儿童主要药物仍是每日一次rhGH，但我相信随着国内外研究者对LAGH 的研发，LAGH 在临床汇应用中更成熟，国内关于LAGH使用方面的指南或者共识也会日渐成熟，不久将来其一定会成为治疗GHD 常用药物，为GHD 患儿提供更多便利。

2 rhGH 在特发性矮小症(ISS)治疗中的应用

ISS 是身高低于同民族、同年龄、同性别儿童均值的2 个标准差或第3百分位，并且排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的生长迟缓[8]。ISS 病因较复杂，目前缺乏可靠且有效的病因诊断，故至今无统一而切实有效的治疗方案。rhGH 于2003 年7 月被美国食品与药品管理局批准用于ISS 的治疗，推荐治疗剂量为每周0.3-0.37mg/kg[9]，2008 年5 月美国食品与药品管理局批准rhGH 最高剂量为每周0.47mg/kg。2008年中国《矮身材儿童诊治指南》rhGH 推荐剂量为每周0.35～0.46 mg/kg[1]。国内很多学者就rhGH 治疗不同时期ISS 的效果及不良反应作了大量研究，部分学者进行了系统评价，均得出结论：rhGH 治疗ISS 效果较好，可以增加患儿生长速率及终身高，关于其不良反应等方面报道较少。国外很多学者就不同时期不同性别ISS 治疗研究较多，在推荐使用剂量范围内，治疗效果好，且无明显副作用。但少部分研究旨在评估rhGH 在ISS 儿童中对患儿面部生长的影响，Choi SH, Fan D, Hwang MS, Lee HK, Hwang CJ 四位专家就ISS 儿童在rhGH 治疗期间的颅面发育进行了评估，其目的是评价rhGH 对ISS 患儿头面部生长的影响，选取了36 例ISS 儿童，其平均年龄(11.3±11.8)岁，连续应用rhGH 治疗，在rhGH 治疗前和治疗2 年后对头颅侧位片进行分析，最后得出结论：在治疗ISS 女童时应慎用rhGH，因为rhGH 治疗对下颌骨垂直过度生长有很大影响，可能导致面部较长[10]。2016 年，国内郑贺丽，王伟，姜书琴等学者就rhGH 干预对特发性矮小患儿颅面部生长发育的影响进行了研究，选取诊断并经rhGH 规范干预1年的青春期前22 例ISS 患儿，与同年龄、性别，面型端正，侧貌基本协调，面型无明显前突和后缩，未接受过正畸治疗的健康青春期前儿童20 例作为健康对照组进行比较。在rhGH 治疗干预前、干预(或随访)1年后，行头颅螺旋CT 扫描，进行颅面骨三维重建，使用三维测量软件进行相关测量，通过各项指标变化比较，发现rhGH 短期治疗可以促进患儿颅面部骨骼生长发育，轻微改善患儿面部轮廓，但未出现不对称生长迹象[11]。但本研究随访时间短，对于长期rhGH 干预对患儿颅面轮廓的影响未进一步探索，今后的研究方向不止于此，对于rhGH 治疗ISS 矮小其他方面的影响需要进行更多研究。

目前，一些临床观察中已发现, 男性雌激素受体基因缺陷或P450 芳香化酶基因缺陷的患儿,在无青春期身高窜长得同时，也无骨骼生长板的骨骺闭合, 当给予雌激素治疗后即会出现骨骺闭合、停止生长[12]。由此可见, 雌激素无论在男性或女性骨骺成熟过程中均起主要作用。抑制雌激素合成似乎在理论上同样可以延迟骨骺闭合, 从而改善青春期身高的增长。芳香化酶抑制剂(AI)作用机制即为抑制或灭活芳香化酶而降低血浆雌激素水平，在降低雌激素水平、对芳香化酶选择性增加的基础上，其有口服利用度高、 给药方便等诸多优点，已越来越多的被应用于治疗各种生长缺陷病，ISS 治疗也不例外。近年来，Mauras N, Ross JL 等研究者就AI、rhGH 和AI/rhGH 联合治疗ISS 青春期男孩进行了随机试验，目的在于比较AI、rhGH 和AI/rhGH 在提高ISS 青春期男孩成年身高潜力方面的有效性和安全性，共有76 名青春期男孩参与了研究，平均年龄14.1 岁]，ISS 身高标准差评分(SDS)，-2.3(0.0)，进行了持续24-36 个月门诊临床研究，最后得出结论：联合应用AI/rhGH 比单独使用rhGH 和AI 治疗更能增加青春期ISS 男孩的身高潜力，且安全性强[11,13]，此外，Bullinger M, Bloemeke J, Mericq V 等就AI、rhGH 和AIS/rhGH 治疗对特发性矮小青少年男孩生活质量影响做了调查，对76 例接受治疗的青春期男性ISS 患者进行随机开放对照试验，为期24个月,采用条件特异性矮个子生活质量青年问卷评定生活质量,结果发现rhGH 组和AI/rhGH 组的总生活质量得分显著增加，但儿童报告中的AI 组没有增加，而家长报告中的所有组都有增加[14]。从这两组研究发现，应用rhGH 和AI/rhGH 儿童，尤其AI联合rhGH 治疗，其身高增长明显，同时生活质量也提升，这就表明生活质量评分的增加与身高的增加有关，证实了AI/rhGH 在提高ISS 青春期男孩成年身高潜力方面更有效。国内，王慧、庄昭明两位学者对ISS 患儿应用rhGH)联合AI 治疗的临床效果也进行探究，将56 例ISS 患儿随机分为对照组(rhGH 治疗)与研究组(rhGH 联合AI 治疗)，每组28 例，进行为期1 年的研究，通过比较两组儿童治疗前后生长速度、骨龄及治疗过程中不良反应情况，发现rhGH 联合AI 治疗ISS，可有效改善生长速度、身高及骨龄情况，且未增加不良反应，安全性较高，值得推广[15]。目前，国内外关于LAGH 在ISS 中的应用正在临床试验阶段，通过一系列临床研究，LAGH 在ISS 治疗中的应用将会上一个台阶，为ISS 儿童提供更多便利，增加其终身高，从而提高生活质量。

3 rhGH 在小于胎龄儿(SGA)治疗中的应用

自1995 年以来，美国FDA 已经批准rhGH 用于在2 岁前还没有达到正常身高范围SGA 儿童，2001 年，国际小于胎龄儿咨询委员会共识发展会议声明，rhGH 治疗SGA 矮小儿童的目标是在儿童早期追赶生长，维持儿童正常生长，达到成人正常身高。rhGH 治疗对出生为SGA 的矮小儿童是有效和安全的，应考虑用于2-3 岁以上的儿童,使用0.24-0.48 mg/kg/wk 的剂量范围，有促进生长的作用。也有研究发现，较高剂量(0.48 mg/kg/wk)在短期内更有效。国内就GH 治疗SGA 患儿的剂量，目前尚无统一标准，无明确指南或者共识推荐使用剂量范围。2016 年，且迪，杨凡研究了不同剂量rhGH 治疗SGA 的效果和安全性。收集了SGA 矮小症患儿37 例,并根据使用剂量分为2 组:小剂量(每日0.1 ～0.15 IU/kg)组和大剂量组(每日0.16 ～0.2 IU/kg)，比较两组儿童治疗后3、6、9、12及24 个月时身高标准差的增长值(△HtSDS)、生长速率(HV)、血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平及空腹血糖等指标的变化，结果发小大、小剂量rhGH 治疗后△HtSDS 及HV 均有提高，但大剂量组治疗后9、12及24个月时△HtSDS及HV均高于小剂量组(P＜0.05)，大剂量和小剂量的rhGH 治疗均使血清IGF-1 和IGFBP-3 水平提高，且血清IGF-1 和IGFBP-3 水平与HtSDS 呈正相关，大小剂量组各有1 例患儿出现一过性空腹血糖轻微升高(均为6.1 mmol/L);两组甲状腺功能均无异常。这也证实了国外学者的研究结论：rhGH 治疗SGA 矮小症效果确切，不良反应少，其中大剂量较小剂量治疗更具优势[16]。截至目前，LAGH 在ISS 中的应用研究很少，甚至为空白。

4 总结

rhGH 自问世以来，在临床应用得到了迅速的发展，至今在了临床中应用已经比较成熟。国内外大量研究证实了rhGH 是一种安全有效的药物，能够提高身高增长速率，改善患儿终身高。对于GHD 儿童，若及时得到正规治疗，其可能达到预期终身高，增加生活治疗，近年来，对ISS 儿童，rhGH 应用亦趋成熟。此外，对其他类型的生长障碍，如特纳氏综合征、先天性软骨发育不良及小于胎龄儿等先天或遗传性疾病，rhGH 效果也比较好，且不良反应少。就rhGH 在矮小症方面应用的研究，国外学者相关研究较多，LAGH 在国外已经问世，在GHD 儿童中已经开始应用。但我国内分泌学者既往在应用时多为短期观察，且应用病种少，对于rhGH 对儿童不良反应或其他方面影响的研究比较单一，经验尚不够，仍需在广泛开展应用的过程中逐步加深对rhGH 的认识，为rhGH 在中国矮小儿童中的应用开拓新的方案。因此 ，对身材矮小儿童，我们因应明确病因 ，尽早诊断，尽早治疗，以便在青春发育开始时达到较理想的身高，最终达到满意的身高，提高他们的生活质量。