魏文培，菅佳宁，由凤鸣，，祝捷，郑川

1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学肿瘤研究所，四川 成都 610075

1 概况

全球每年新发癌症和癌症相关死亡病例中，约有10%是结肠癌，其死亡率高居所有病例的第三位[1]。国家癌症中心最新发布的《中国肿瘤登记年报》显示，我国每年结肠癌的新发病例数为37.63万人，死亡人数19.10万人，发病率和死亡率分别高达9.88%和8%；在数据统计的十余年间，随着民众饮食结构的变化与癌症筛查技术的进步，我国结肠癌发病率、死亡率每年均呈稳步提升趋势[2-3]。既往结肠癌治疗方式以手术及放、化疗为主，近年来随着对肿瘤免疫微环境变化在肿瘤发生、发展、转移、复发过程中作用机制的深入研究，有学者发现在肿瘤进程中患者的免疫功能表现出以抑制为主导的倾向，这驱动了肿瘤逃避免疫监视、加速疾病恶化[4-5]。由此，免疫治疗成为近年结肠癌研究的热点，为结肠癌的临床治疗提供了新的希望。相较于传统的临床方案，2021年V2版NCCN结肠癌指南及最新中国《结直肠癌免疫治疗专家共识》均明确了免疫检查点抑制剂在错配修复缺陷(Mismatch repair-deficient，dMMR)或微卫星高度不稳定(Microsatellite instabilityhigh，MSI-H)的转移性结肠癌和非转移性结癌患者临床治疗中的显著作用，但在非错配修复缺陷(Mismatchrepair-proficient，pMMR)或微卫星稳定(Microsatellite stable，MSS)的结肠癌患者中却收效甚微[6-8]。相较于临床常用的免疫治疗药物(PD-1/PD-L1)靶向干预结肠癌免疫功能，中医药在调节结肠癌免疫功能的研究中也取得了显著的疗效与长足的进步，具有多作用靶点、副反应效小、增效减毒等优势。为进一步明确中医药调节结肠癌免疫功能的作用，笔者查阅并分析了近年来的临床研究文献并进行综述，阐述中医药在结肠癌免疫治疗中的应用现状和面临问题，以期为中医药应用于结肠癌免疫治疗的临床及研究提供参考。

2 中医辨证认识

中医并无“结肠癌”这一病名，据其临床症状与体征，属于中医“肠血下风”“肠覃”等疾病的范畴，目前对于结肠癌的辨证分型尚无统一标准，但大量临床及实验研究数据分析表明，结肠癌病机总以“正虚”为根本，兼夹“癌毒”，疾病的转归即是正虚、癌毒之间病理纠缠的结果[9-10]。

中医把人体的功能活动及对外环境的适应能力、祛邪外出的抗病能力及调节损伤的修复能力归属于“正气”，这与现代医学对免疫系统“防御”、“自稳”及“监视”等功能的认识相契合[11]。基于结肠癌的病位及病性，其“正气”的损耗多多在脾，同时久病及肾，后期多见脾肾两虚，加之癌毒侵袭，正虚邪实，共同致病。脾运化水谷精微，是维持正气旺盛，祛邪于外的物质基础。肾主骨生髓，骨髓经肾精化生与水谷精微充养，是正气得以化生的根本。同时现代医学认为骨髓是免疫细胞的发源地，而骨髓又需要机体供给充足营养才能正常发挥功能，因而免疫与中医的脾、肾两脏具有密切的关系，脾肾亏虚则正气无力，免疫细胞增殖分化受限，免疫功能低下，致免疫微环境失衡[12-13]。张仲景《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治》中强调，“脾旺则四季不受邪”，脾虚是免疫功能减弱之本的学术观点也得到了较广泛的认同。《景岳全书·积聚》曰：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，脾肾亏虚证候中亦可见到明显的免疫功能障碍表现[14-15]，因而这一说法也得到公认。“癌毒”在正气亏虚所致的“至虚之处”侵袭，阻遏局部气血津液，酿生癌肿，加剧正气耗伤，从中医角度解释了“免疫抑制-肿瘤细胞重塑局部肿瘤微环境-免疫抑制加剧”进程之间的关系[16-17]。综上，以脾、肾亏虚为主贯穿始终的正虚兼夹癌毒正是中医对于结肠癌疾病中肿瘤环境下免疫功能抑制这一现象的整体概括[18]。

3 中药辨证论治

3.1 健脾益气中药对结肠癌患者免疫功能的干预作用

结肠癌的形成以脾虚为本，脾气虚弱，不能将水谷精微化生为气血，气血不足则常兼见神疲乏力、面色少华、大便不成形、舌质淡、脉细弱等症状，治之以健脾益气类方剂，以四君子汤、参苓白术散、香砂六君子汤、二苓苡仁汤、补中益气汤、健脾中药方(自拟方)等为主。吴明松等[19]观察发现加味四君子汤对结肠癌术后化疗的患者临床效果显著，能提高TNF-α、CD4+、CD4+/CD8+水平，改善其免疫功能。王丽虹等[20]的研究则发现四君子汤总多糖能促进化疗荷瘤小鼠肠系膜淋巴细胞分泌IL-2，增加肠道sIgA的分泌量，对化疗所致胸腺指数、脾脏指数、外周血淋巴细胞数目的降低具有促进恢复作用，并能促进脾脏淋巴细胞分泌IL-2，通过调节肠道黏膜免疫和整体免疫功能，实现改善化疗后的免疫损伤。李进安等[21]使用四君子汤联合肠内营养干预结肠癌术后患者，结果表明四君子汤组患者血清中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的水平显著升高，细胞免疫因子(C3+、C4+、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、IL-8)均有明显提高，显著改善患者免疫功能。廖荣鑫等[22]进行大剂量参苓白术散加减联合化疗治疗120例结肠癌根治术患者的观察研究，发现参苓白术散能显著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫细胞水平，同时减轻化疗毒副反应。周创业等[23]使用香砂六君子汤治疗腹腔镜结肠癌根治术患者，能有效改善临床症状，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，维持良好营养状况。宋韬等[24]发现香砂六君子汤联合化疗能显著提高患者细胞免疫因子IgG、IgM、IgA、IL-2水平。陈文捷等[25]发现二苓苡仁汤联合化疗治疗可显著改善结肠癌术后患者CEA、CA199、CA125等肿瘤标志物水平，提高 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。殷晓聆等[26]用健脾中药方配合化疗治疗晚期大肠癌得出，治疗组(中药+化疗)治疗后CD3+、CD4+、NK水平较治疗前显著提高，CD8+较治疗前显著下降；且组间治疗后对比CD3+、CD8+、NK差异均有统计学意义。综上可见，健脾类中药方可通过对免疫细胞水平及多种免疫活性因子的调节，改善结肠癌患者的免疫微环境，同时减轻放化疗副反应，实现对结肠癌的免疫功能的有效提高。

3.2 补肾健脾中药对结肠癌患者免疫功能的干预作用

结肠癌中后期多见肾虚，结合本身存在的脾虚，治之补肾健脾类方剂，如滋肾固髓汤、金匮肾气丸、芪地补元汤、脾肾方(自拟方)等。吴亭[27]使用滋肾固髓汤联合mFOLFOX6化疗方案治疗结肠癌根治术后患者66例，对照组65例，发现治疗2周期后治疗组CD4+、CD8+水平明显高于对照组。汪莉等[28]使用金匮肾气丸干预35例晚期大肠癌患者，发现CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞活性，观察组患者明显高于对照组。石婷婷[29]观察到芪地补元汤联合化疗治疗30例结肠癌术后患者，可以维持免疫功能相关指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的水平，减轻免疫抑制，同时还可以降低血清肿瘤标志物水平，缓解化疗后毒副反应。董丹丹[30]使用脾肾方联合化疗改善大肠癌化疗术后患者21例，发现脾肾方组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，可改善大肠癌患者化疗期间的临床证候和生活质量。邹超[31]在观察六味地黄丸和四君子汤调控结肠癌荷瘤小鼠外周血淋巴细胞及细胞因子效应的对比研究中发现，四君子汤和六味地黄丸能调节免疫细胞因子、Th1/Th2平衡及DNT细胞的水平，而四君子汤可能通过调节免疫细胞因子发挥免疫调控作用，六味地黄丸可能通过对免疫细胞的调节发挥免疫调控作用；在对65例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后患者的临床调查分析发现，脾虚证、肾虚证和脾肾两虚证具有不同的NK、Th17、Treg细胞表达特征，而中药治疗提高B细胞水平主要通过健脾法发挥作用，可增强体液免疫；中药健脾补肾法治疗通过降低Th2细胞达到对Th1/Th2平衡的调控的效果最为显著；健脾法和补肾法在Th17细胞的调控作用上表现为双向调节，最终达到Th17细胞水平在体内的平衡状态。由此可知，补肾、脾肾双补类中药方可通过多种途径提高体液免疫、细胞免疫水平，并最终实现整体改善结肠癌免疫微环境的效应。

3.3 其他中医药对结肠癌患者免疫功能的干预作用

除健脾、补肾类方剂外，尚有许多医家从各自临床思维出发辨证施治，选用补益气血、清热解毒类方剂，中医特色艾灸疗法等干预结肠癌免疫抑制症状。高小明[32]使用气血双补方八珍汤治疗在结肠癌术后气血两虚型患者55例，发现八珍汤可提高NK细胞活性及CD4+/CD8+比值，改善免疫抑制状态。肖遥[33]使用加味当归补血汤干预结肠癌化疗患者20例，治疗后观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平较治疗前明显升高，CD8+可见明显下降，且均显著优于对照组。吕骥[34]使用清热解毒方葛根芩连汤联合PD-1抑制剂干预结肠癌荷瘤小鼠，发现可通过调节T细胞、B细胞等免疫相关信号通路，改善外周血免疫状态，重塑肿瘤免疫微环境，实现对结肠癌的干预。侯文珍[35]对结肠癌肝转移裸鼠模型小鼠进行艾灸实验，治疗组取双侧肝俞、足三里穴，观察艾灸干预对结肠癌肝转移裸鼠模型固有免疫细胞的影响，结果发现艾灸干预可激活结肠癌肝转移裸鼠模型的固有免疫系统，增加肝脏组织中NK细胞的活化率和脾脏组织中巨噬细胞的含量，从而强化免疫系统对结肠癌肿瘤细胞的杀伤力和吞噬功能，抑制肿瘤的进展和迁移。

4 总结

中医药改善结肠癌免疫抑制状态，无论是从补益脾气、脾肾双补以及其他补益气血、清热解毒等方向，总体趋向是对“正气”的辅助，或直接扶助、或祛除损伤正气的病邪，使得“正气”得以鼓舞，从而发挥抗癌毒的作用。免疫系统由免疫组织、器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成，其中淋巴细胞、单核吞噬细胞、巨噬细胞、NK细胞、免疫球蛋白等是其重要组成部分。现阶段研究表明，中医药对结肠癌免疫功能的调节作用是多方面的，对于细胞免疫、体液免疫及诸多免疫活性分子均有良好的辅助作用，可改善免疫抑制、增强免疫功能、重塑免疫微环境，从而强化机体对于结肠癌细胞的免疫杀伤。同时，在中医药联合手术或化疗治疗的临床和实验研究结果表明，中医药除了能发挥自身调节免疫的能力，还能有效减轻其他治疗所带来的毒副作用，具有一定的优势。

近年来，肿瘤免疫治疗成为恶性肿瘤研究的热点，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的“第四大”肿瘤治疗方法。在美国《科学》杂志评选2013年十大科学突破中，排在首位的正是“肿瘤免疫治疗”。在肿瘤免疫治疗飞速发展的当下，包括免疫检查点抑制剂(PD-1及PD-L1)和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)对结肠癌的治疗已取得明确疗效，新辅助治疗配合短期使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗在Ⅰ～Ⅲ期dMMR结肠癌患者中达到了100%的病理缓解率和95%(19/20)的显著病理缓解率[36]。但是免疫检查点抑制剂应用范围局限明显，CAR-T疗法也表现出缺乏特异性靶点、归巢定向能力等方面的不足。中医药对于调节结肠癌患者的免疫功能具有一定作用，其结合免疫治疗能否起到增效减毒的临床效应，值得进一步探索。